Лактобацилус криспатус что это
Что нужно знать о бактериальном вагинозе
Многие женщины сталкиваются с симптомами влагалищного дисбиоза. Обильные выделения, молочно-серого цвета и с неприятным запахом часто путают с «молочницей» и проводят «соответствующее» самолечение.
В большинстве случаев, такая стратегия быстрее навредит, чем поможет, поскольку причиной может быть бактериальный вагиноз (БВ).
Что такое баквагиноз
Согласно официальному определению, это невоспалительное заболевание влагалища, характеризующееся резким снижением или полным отсутствием лактофлоры и её заменой на анаэробные бактерии, среди которых наиболее распространены Gardnerella vaginalis (гарднерелла) и Atopobium vaginae (атопобиум).
У здоровых женщин репродуктивного возраста влагалищный микробиом на 95% представлен лактобактериями. Их способность к кислотообразованию (молочная кислота) и продукции перекиси водорода способствует поддержанию кислого pH и подавлению роста остальных микроорганизмов.
Оставшиеся 5% микрофлоры занимают более 300 видов аэробных и анаэробных микроорганизмов, среди которых:
Факторы риска и симптомы
Колонизация влагалища микрофлорой, связанной с баквагинозом, особенно Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, сопровождается:
Отека и покраснения обычно не наблюдается, что является отличительным признаком от банального вагинита и кандидоза влагалища («молочницы»).
Диагностика
Самым простым, но косвенным, признаком нарушения влагалищной микрофлоры служит повышение pH >4,5. Для проведения такого «анализа» требуются всего лишь тест-полоски для измерения рН, доступные к покупке в любой аптеке. Однако, чтобы выявить возбудителя и начать адекватную терапию такой диагностики, конечно, недостаточно.
Современным и высокоточным методом диагностики влагалищных дисбиозов служит комплексное исследование «Флороценоз».
Этот тест разработан научными специалистами совместно с практикующими клиницистами. И предназначен для определения состава и соотношения нормальной и условно-патогенной флоры влагалища методом ПЦР.
Исследование представлено в 3-х вариантах для различных клинических ситуаций:
Название теста «говорит само за себя», а в результате будет отражено количество:
2. В случае, когда есть подозрения на нарушения более «широкого спектра», к применению рекомендован «Флороценоз», включающий подсчет:
3. При необходимости в дополнительной диагностике ИППП – подходит «Флороценоз – комплексное исследование», включающий в себя подсчет «классического состава» бактерий + выявление ДНК «виновников» ИППП:
Готовность анализов составляет 4-5 дней, а результат можно получить по электронной почте, в личном кабинете на сайте или в любом удобном отделении KDL.
Бактериальный вагиноз: почему его путают с вагинитом, и нужно ли лечить инфекцию
Бактериальный вагиноз: почему его путают с вагинитом, и нужно ли лечить инфекцию
Бактериальный вагиноз (БВ) — это группа нарушений вагинальной экосистемы, характеризующаяся чрезмерным увеличением количества преимущественно анаэробных бактерий, что приводит к клинически однородным выделениям с неприятным рыбным запахом.
Распространенность БВ оценивается в 15-20% среди беременных и гинекологически больных.
Вагинальная экосистема — состав микрофлоры у женщин разного возраста
Исследование вагинальной экосистемы было инициировано Дёдерлейном, который в 1892 году описал лактобациллы (Lactobacilli). По мнению автора, только они составляют микрофлору нормального вагинального секрета.
Свойства лактобацилл были описаны уч. Кертисом в 1914 году. ученый подтвердили их доминирующую роль в нормальных выделениях из влагалища, заявив, что во влагалище также обитают другие бактерии, как аэробные, так и анаэробные, но в гораздо меньшем количестве.
Расширение знаний об экосистеме влагалища принесло исследование Круикшенка и Шармана, которые описали микрофлору влагалища: у плода в полости матки, новорожденных, девочек до менархе, женщин в репродуктивном периоде и в период менопаузы.
Развитие микрофлоры влагалища в основном стимулируется эстрогенами. Внутри полости матки влагалище плода стерильно. В первые 2-3 недели послеродового периода микрофлора влагалища напоминает влагалищную среду взрослой женщины, что вызвано проникновением эстрогена матери через плаценту.
У девочек до начала менструации во влагалищной среде можно обнаружить следующие бактерии:
После менархе микрофлора влагалища снова стимулируется эстрогенами. В период постменопаузы микрофлора влагалища напоминает влагалищную среду у девочек препубертатного возраста.
По результатам исследований ученого Эшербаха, оказалось, что нормальная микрофлора влагалища женщин репродуктивного периода на 96% состоит из лактобацилл. Все палочки Lactobacillus окрашиваются грамположительно, не образуют спор, не продуцируют каталазу, но вырабатывают молочную кислоту в результате ферментации гликогена, содержащегося в клетках эпителия влагалища.
» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Палочки-Lactobacillus.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Палочки-Lactobacillus.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/%D0%9F%D0%B0%D0%BB%D0%BE%D1%87%D0%BA%D0%B8-Lactobacillus.jpg?resize=900%2C600&ssl=1″ alt=»Палочки Lactobacillus» width=»900″ height=»600″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Палочки-Lactobacillus.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Палочки-Lactobacillus.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Палочки-Lactobacillus.jpg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Палочки-Lactobacillus.jpg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Палочки Lactobacillus
Род Lactobacillus относится к факультативным бактериям, которые могут размножаться в аэробной и анаэробной среде. Отдельные виды Lactobacillus различаются по длине и ширине, иногда напоминают кокки. Существует более 50 видов лактобацилл. В нормальных выделениях наиболее часто встречаются:
Вырабатываемая Lactobacilli молочная кислота, формирующая кислотность (ph. 3,6–4,5) вагинального секрета, является только частью механизма защиты влагалища от чрезмерного роста бактерий. Более поздние исследования показали, что лактобациллы также производят другие вещества, необходимые для поддержания нормальной вагинальной экосистемы:
Было подсчитано, что 1 грамм нормальной ткани влагалища содержит 10 7 бактерий, а соотношение аэробных и анаэробных бактерий составляет 2:5.
Лактобактерии и их производство: молочная кислота, ингибиторы протеаз, лактоцидин, перекись водорода, а также другие аэробные и анаэробные бактерии, стимулирующие эстроген, создают правильную экосистему влагалища.
Таблица 1. Физиологическая микрофлора влагалища
Грамположительные палочки: Lactobacillus spp., Corynebacterium spp.,
Грамположительные кокки: Peptococcus sp., Porphyromonas spp. (Peptostreptococcus)
Грамотрицательные бактерии: Veillonella spp.
Грамположительные бациллы : Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Propionibacterium spp.
Грамотрицательные палочки: Prevotella spp. ( Bacteroides )
Длинный научный путь от неспецифического вагинита до бактериального вагиноза
С конца девяностых годов прошлого века, когда Дёдерлейн описал лактобациллы, позже названные бациллами Дёдерлейна, были предприняты попытки обнаружить возбудителя вагинита, в выделениях которого не было признаков вагинального трихомониаза и дрожжевых грибков. Отсутствие однозначной причины описанных клинических симптомов привело к тому, что это заболевание было названо субъектом неспецифического вагинита (NSV).
» data-medium-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Вагинит.jpg?fit=404%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Вагинит.jpg?fit=526%2C391&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/%D0%92%D0%B0%D0%B3%D0%B8%D0%BD%D0%B8%D1%82.jpg?resize=526%2C391&ssl=1″ alt=»Вагинит» width=»526″ height=»391″ srcset=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Вагинит.jpg?w=526&ssl=1 526w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Вагинит.jpg?resize=404%2C300&ssl=1 404w» sizes=»(max-width: 526px) 100vw, 526px» data-recalc-dims=»1″ /> Вагинит
В 1963 году Зиннеман и Тернер отнесли Haemophilus vaginalis к семейству коринеформных бактерий (Corynobacterium), поэтому номенклатуру вагинита Corynobacterium vaginalis можно найти в литературе семидесятых годов. Ученые Гринвуд и Пикетт в 1980 году классифицировали бактерию, описанную Гарднером и Дьюксом, в новый род, в котором встречается только один вид. В знак признания заслуг первооткрывателя род получил название Gardnerella, а вид — Gardnerella vaginalis.
Дальнейшие исследования вагинального секрета из NSV показали, что причиной инфекции является не один микроорганизм, а размножение колоний многих бактерий, особенно анаэробных, не сопровождающееся увеличением количества полиядерных лейкоцитов. Кроме того, уч. Шпигель и Робертс описали новую анаэробную бактерию Mobiluncus, выделив два вида: Mobiluncus mulieris и Mobiluncus curtisii. Это микроорганизмы, никогда не обнаруживаемые в нормальной микрофлоре влагалища.
» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Бактериальный-вагиноз.jpg?fit=450%2C181&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Бактериальный-вагиноз.jpg?fit=900%2C361&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/%D0%91%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9-%D0%B2%D0%B0%D0%B3%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%B7.jpg?resize=900%2C361&ssl=1″ alt=»Бактериальный вагиноз» width=»900″ height=»361″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Бактериальный-вагиноз.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Бактериальный-вагиноз.jpg?resize=450%2C181&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Бактериальный-вагиноз.jpg?resize=768%2C308&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Бактериальный вагиноз
Характеристики бактериального вагиноза
Бактериальный вагиноз — аутогенная инфекция, связанная с изменением количественного и качественного соотношения собственной микрофлоры влагалища. В выделениях из влагалища у пациенток с БВ значительно увеличивается количество аэробных и анаэробных бактерий. Концентрация бактерий в одном грамме вагинальной слизи при БВ составляет 10 9 или более, а соотношение количества аэробных и анаэробных бактерий оценивается как 100:1000.
Количество лактобацилл, по данным Эшербаха, у больных бактериальным вагинозом сходно с физиологической секрецией, но отличается по видам. У пациентов с БВ наиболее частыми находками являются L. acidophilus, L. helveticus, L. delbrueckii, которые не производят перекись водорода.
В исследованиях Hill et al., у пациенток с вагинозом концентрация Gardnerella vaginalis может достигать 95% (физиологически 5-60%), а Mycoplasma hominis — 80%.
Причины начала бактериального вагиноза
Причина BV остается неизвестной. Считается, что могут нарушить нормальную экосистему влагалища иммунные причины и / или аутоиммунитет.
Факторы, предрасполагающие к возникновению бактериального вагиноза, включают:
» data-medium-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/ВМС.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/ВМС.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/%D0%92%D0%9C%D0%A1.jpg?resize=900%2C600&ssl=1″ alt=»ВМС» width=»900″ height=»600″ srcset=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/ВМС.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/ВМС.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/ВМС.jpg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/ВМС.jpg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> ВМС
Симптомы и диагностика вагиноза
Диагноз бактериального вагиноза основан на четырех критериях, предложенных уч. Амселом и др. в 1983 году относительно выделений из влагалища:
Отличительным признаком мазка является отсутствие полиядерных лейкоцитов, что делает БВ инфекцией.
Кислотность влагалищных выделений определяется с помощью бумажного индикатора с диапазоном pH 4,0-7,0. Чувствительность теста 98,8-100%, специфичность 50-70%:
Неприятный рыбный запах выделений из влагалища вызывается ароматическими аминами, вырабатываемыми анаэробными бактериями, высвобождаемыми при добавлении 10% раствора гидроксида калия. Среди восьми ароматических аминов самые высокие концентрации имеют путресцин, кадаверин и триметиламин.
Чувствительность такого теста оценивалась в 91-95%, а специфичность 61-100%. In vivo интенсивный неприятный рыбный запах у женщин с вагинозом обнаруживается после полового акта или во время менструального кровотечения, так как эти выделения являются щелочными. Ложноположительный результат теста возникает у женщин с нормальной экосистемой влагалища после полового акта, потому что сперма также содержит путресцин.
У женщин с БВ ключевые клетки — вагинальные эпителиальные клетки, покрытые Gardnerella vaginalis и палочками Mobiluncus, обнаруживаются в мазках выделений из влагалища. Наличие ключевых клеток в мазке считается наиболее надежным диагностическим критерием бактериального вагиноза.
» data-medium-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Ключевые-клетки.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Ключевые-клетки.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/%D0%9A%D0%BB%D1%8E%D1%87%D0%B5%D0%B2%D1%8B%D0%B5-%D0%BA%D0%BB%D0%B5%D1%82%D0%BA%D0%B8.jpg?resize=900%2C600&ssl=1″ alt=»Ключевые клетки» width=»900″ height=»600″ srcset=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Ключевые-клетки.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Ключевые-клетки.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Ключевые-клетки.jpg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/01/Ключевые-клетки.jpg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Ключевые клетки
В прямом мазке вагинального секрета выявляется до 20% ключевых клеток. Этот факт имеет высокое диагностическое значение. Вышеупомянутая оценка одобрена международным сообществом. Чувствительность критерия наличия ключевых клеток в препарате прямого действия оценивалась в 80,7%, специфичность — 94,3%, при минимальной концентрации клеток 20% — чувствительность составляет 77,5%, специфичность — 95,4%.
Сравнительной основой для выявления ключевых клеток (золотой стандарт) является оценка мазка выделений из влагалища, окрашенных по Граму. При 400-кратном увеличении, чувствительность теста составляет 97%, а специфичность — 66%.
Наименее достоверный критерий, вызывающий большие разногласия среди ученых, — это клиническая оценка характера выделений из влагалища. Однородные молочные серые выделения также могут возникать при смешанных инфекциях. Чувствительность критерия составила 59%, а специфичность — 91%.
Инфекция BV клинически в 75% случаев протекает бессимптомно. Пациенты жалуются на неприятный рыбный запах выделений из влагалища, усиливающийся во время менструального кровотечения или после полового акта.
Осложнения бактериального вагиноза. Зачем нужно лечить патологию
Нелеченый BV по восходящему пути может вызвать цервицит, дисплазию эпителия, эндометрит. Воспалительные процессы в органах малого таза (воспалительное заболевание тазовых органов) приводят к полному бесплодию или привычным выкидышам. Если женщине удалось забеременеть, можно ожидать, преждевременных родов, послеродового мукозита и мышечного воспаления. Также возможен перинеальный абсцесс.
Во время беременности течение инфекции по восходящему пути усиливается за счет выделяемых из бактерий эндотоксинов, которые активируют лейкоциты. Активные многоядерные лейкоциты выделяют связанные протеазы: каталазу, пероксидазу и плазмин. Протеазы, особенно плазмин, синтезируют коллагеназу, которая гидролизует коллаген в амниотических клетках, вызывая преждевременный разрыв плодного пузыря.
В то же время активные лейкоциты иммунологическим путем активируют макрофаги, секретирующие цитокины: интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 1b (IL-1b), интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 8 (IL-8) и фактор некроза опухоли и стимулирует клетки мембраны производить цитокины. Повышение концентрации цитокинов в цервикальном канале вызывает синтез препростагландинов,2 и PGF 2a. Простагландин PGE 2 отвечает за укорачивание шейки матки, а простагландин PGF 2α, вызывая сокращения матки, вызывает преждевременные роды.
Хотя бактериальный вагиноз — это инфекция, которая возникает только у женщин и не квалифицируется как заболевание, передающееся половым путем (ЗППП), она может вызывать негонококковый уретрит, простатит и придаток яичка и последующее бесплодие у мужчин. Любая партнерша мужчины с перечисленными выше состояниями, у которого в моче или мазках культивирована анаэробная флора, должна быть обследована на бактериальный вагиноз.
Лечение вагиноза
Лечение БВ у небеременных женщин, в соответствии с рекомендациями европейских специалистов, заключается в местном применении специальных вагинальных препаратов (лечение длится около 7 дней). В качестве альтернативы возможно пероральное лечение метронидазолом.
Беременных женщин в первом триместре беременности можно лечить только местным вагинальным кремом, в то время как во втором и третьем триместрах беременности рекомендуется использовать метронидазол перорально.
Эффективность местного вагинального лечения оценивается в 92-94%, а эффективность перорального — в 90-91%.
В настоящее время каждая женщина, поступающая на гинекологическое обследование, должна пройти тесты на вагиноз, которые являются простыми и дешевыми.
Бактериальный вагиноз: новые аспекты этиопатогенеза и выбора терапевтических стратегий
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье приведены новые сведения о факторах риска, распространенности, составе микробиома влагалища, патогенезе, диагностике и модификации подходов к лечению и предупреждению рецидивов бактериального вагиноза (БВ). Публикации последних лет свидетельствуют о том, что эпидемиологический профиль БВ аналогичен профилю инфекций, передаваемых половым путем, причем относительный риск последних на фоне БВ увеличивается в 2,7 раза. Согласно концептуальной модели патогенеза БВ Gardnerella vaginalis отводится роль основного патогена, который, однако, проявляет свои вирулентные свойства в присутствии других микроорганизмов. Обнаружены иммуноопосредованные механизмы развития БВ и воспалительного ответа. Определено, что критерии Амселя и культуральный метод диагностики БВ утратили свое значение, уступив место микроскопии мазка с оценкой по критериям Нугента. Подходы к лечению БВ с учетом последних исследований эффективности антимикробных средств и полимикробной природы заболевания должны включать средства широкого спектра действия с содержанием действующих веществ в высокой дозе вследствие возможной резистентности микроорганизмов, особенно при рецидивирующих формах и с минимальным ингибирующим влиянием на лактобактерии.
Ключевые слова: бактериальный вагиноз, патологические выделения из влагалища, Gardnerella vaginalis, метронидазол, клиндамицин, Метромикон-Нео.
Для цитирования: Дикке Г.Б. Бактериальный вагиноз: новые аспекты этиопатогенеза и выбора терапевтических стратегий. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(4):307-313.
Bacterial vaginosis: novel aspects of etiology, pathogenesis,
and selection of therapeutic strategy
F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, St. Petersburg, Russian Federation
The article discusses novel data on vaginal microbiome composition, risk factors, occurrence, pathogenesis, diagnosis, modification of therapeutic approaches, and prevention of recurrences of bacterial vaginosis. Recent published data demonstrate that epidemiological profile of bacterial vaginosis is similar to that of sexually transmitted infections. Moreover, women with bacterial vaginosis have 2.7-fold higher relative risk of sexually transmitted infections. According to the conceptual pathogenic model, the major causative agent of bacterial vaginosis is Gardnerella vaginalis. However, its virulent properties manifest in the presence of other microbes. Immune-mediated mechanisms of bacterial vaginosis and inflammatory response were identified. It was demonstrated that Amsel criteria and culturing are not diagnostically relevant any more. Currently, vaginal smear microscopy and Nugent’s score are of primary importance. Treatment approaches to bacterial vaginosis (regarding recent studies on antimicrobial efficacy) should include broad-spectrum agents (considering polymicrobial etiology of bacterial vaginosis) which contain high dosages of active ingredients (due to the potential antimicrobial resistance, in particular, in recurrent bacterial vaginosis) and with minimal inhibitory effect on lactobacilli.
Keywords: bacterial vaginosis, vaginal discharge, Gardnerella vaginalis, metronidazole, clindamycin, Metromicon-Neo.
For citation: Dikke G.B. Bacterial vaginosis: novel aspects of etiology, pathogenesis, and selection of therapeutic strategy. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(4):307–313.
Введение
В настоящее время и учеными, и врачами признается недостаточная эффективность терапии бактериального вагиноза (БВ), поскольку положительный результат лечения рекомендуемыми средствами (метронидазол, клиндамицин) составляет 80–90%, при этом частота рецидивов, по последним данным, превышает 50% в течение 3–6 мес. и 70% — в течение 12 мес. после лечения [1, 2].
Невозможность предотвратить рецидивы БВ остается признанным, но до сих пор не устраненным недостатком существующих терапевтических подходов [2], и отсутствие прогресса в этом вопросе является результатом нашего неполного понимания этиологии и патофизиологии этой уникальной формы вагинального дисбиоза [1]. Данное обстоятельство послужило основанием для поиска новых сведений об этиопатогенезе БВ, полученных в последние годы, и модификации существующих схем лечения.
Факторы риска БВ
У женщин 15–24 лет БВ встречается реже (42%) по сравнению со старшими возрастными группами (48–60%), однако достоверной связи с возрастом не выявлено [3]. Не влияют на распространенность БВ уровень образования, семейное положение, аборты в анамнезе, снижают — гигиенические аспекты поведения, такие как ежедневная смена белья (37% против 58%, p=0,001) и регулярные водные процедуры области половых органов (40% против 54%, р=0,045) [3], а повышают — предшествующие эпизоды БВ (отношение шансов (ОШ) 13,4) и регулярные спринцевания (ОШ 2,1) [4].
На паттерны влагалищной флоры могут влиять генетика и раса: БВ встречается у 51% афроамериканок, 32% латиноамериканок, 23% европеоидов [5]. Однако эти различия скорее связаны с особенностями питания и сексуального поведения представителей разных рас [4]. В популяционном исследовании среди коренных народов Севера ханты и манси БВ был обнаружен лишь у 7% обследованных [6]. Исследования в других регионах России не проводились.
Результаты ряда исследований прошлых лет, в которых не было обнаружено значительного влияния лечения полового партнера на женщин с рецидивирующим БВ, были подвергнуты критике в метаанализе 2012 г., который продемонстрировал существенные недостатки
их дизайна [8]. На этом же основании наличие БВ у девочек-подростков подвергается сомнению. Исследование среди студенток, у которых собрали подробные данные о сексуальном поведении, обнаружило, что БВ отсутствовал при воздержании, встречался редко при петтинге и был значительно связан с влагалищными половыми контактами и наличием 3 и более половых партнеров в течение года (ОШ 7,1) [9].
Несмотря на эти данные, Кохрейновский систематический обзор 7 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал, что лечение антибиотиками сексуальных партнеров по сравнению с плацебо не увеличивает частоту клинического улучшения у женщин с БВ (исследования высокого качества) и не снижает частоту рецидивов (исследования низкого качества) [10]. Однако исследование, проведенное через 2 года, показало, что лечение обоих партнеров оказало немедленное и устойчивое влияние на состав микробиоты влагалища: наблюдалось уменьшение численности бактерий и их разнообразия [11]. Приведенные сведения убеждают в необходимости новых, хорошо спланированных исследований половой передачи БВ.
Риск ИППП и других заболеваний на фоне БВ
Эпидемиологические исследования показали, что БВ связан со значительным повышением относительного риска (ОР) ИППП в 2,7 раза, в т. ч. ВИЧ и вируса папилломы человека [12]. Аэробный вагинит диагностируется в сочетании с БВ у 37%, хламидийная инфекция — у 25%, трихомониаз — у 5% [13]. В 70% бактериальных изолятов, выделенных у пациенток с БВ, содержатся грамотрицательные и в 30% — грамположительные бактерии, при этом доминирующими в первом случае являются Escherichia coli и Klebsiella spp., во втором — Staphylococcus aureus и Streptococcus agalactiae [3]. Высокая частота полимикробных ассоциаций требует диагностики всех абсолютных патогенов (ИППП), а также инфекций, не связанных с половой передачей, у женщин с БВ.
Патогены, вызывающие БВ
В 2014 г. J.R. Schwebke et al. представили концептуальную модель патогенеза БВ, где Gardnerella vaginalis отводится роль основного патогена, который, однако, проявляет свои вирулентные свойства в присутствии других микроорганизмов (комменсалов), снижая восстановительно-окислительный потенциал и создавая условия для колонизации влагалища патогенами [14].
Описаны различия в некоторых генах и факторах вирулентности, таких как адгезия, цитотоксичность и способность к образованию биопленок, что позволило предположить наличие непатогенных штаммов G. vaginalis [15]. В дальнейшем из 112 изолятов выделены 4 вида G. vaginalis, но только в 2 из них (В и С) была обнаружена сиалидазная активность, являющаяся важным медиатором патогенеза БВ [16]. Как утверждает A. Swidsinski, «без гарднереллы нет БВ, но ее присутствие еще не свидетельствует о БВ». Об этом же говорит то обстоятельство, что не все штаммы G. vaginalis образуют биопленки, они могут находиться и в планктонной форме [17].
Кроме G. vaginalis БВ-ассоциированными микроорганизмами являются Atopobium vaginae, Mobiluncus spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Megasphaera spp., Leptotrichia spp., Dialister spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, а также бактерии, относящиеся к Clostridiales [18], которые формируют синергичные взаимосвязи [4], но все они в меньшей степени обладают цитотоксическими свойствами и способностью образовывать биопленки по сравнению с G. vaginalis. У некоторых женщин с БВ выявляются Candida spp. и аэробная микрофлора, такая как E. coli, стрептококки группы B (S. agalactiae) и S. aureus [3, 13].
J.A. Dols et al. сгруппировали бактериальные сообщества в 5 кластеров. Два кластера выделены у здоровых женщин (I — с доминированием Lactobacillus iners, II — Lactobacillus crispatus), а у женщин с БВ — 3 кластера, где доминировали G. vaginalis в сочетании с Leptotrichia (III), Lachnospiraceae (IV) и другими разнообразными видами бактерий (V) [13].
Бактериальный состав микробиоты влагалища сильно коррелирует с результатом лечения, что интересно с точки зрения мониторинга и прогноза рецидива БВ. К группе ключевых филотипов были отнесены Enterococcus, Ureaplasma, Aerococcus, L. crispatus и Lactobacillus jensenii, присутствие которых в микробиоте свидетельствует о низком риске рецидива заболевания после лечения [19].
Биопленки — основное звено патогенеза БВ
A. Swidsinski et al. в 2005 г. изучили структуру бактериального сообщества и пространственную организацию микробиоты на эпителии влагалища, показав, что биопленка, состоящая из G. vaginalis и других бактерий, является характерной особенностью БВ [20]. Обнаружено, что биопленка содержит A. vaginae в 54% образцов, а G. vaginalis — в 82%, при наличии A. vaginae присутствие G. vaginalis выявляется в 99,5% образцов, а тяжесть БВ выше в присутствии обоих микроорганизмов (ОШ 4,5) и максимальна, когда они объединены в биопленки (ОШ 119) [21]. Mobiluncus spp. были обнаружены у 85% женщин с БВ [1]. У 60% пациенток определена ассоциация G. vaginalis и M. hominis и их синергия — совместная агрегация, метаболическая кооперация и повышенная устойчивость к антибиотикам или иммунным реакциям [22]. Отмечается, что биопленки могут активировать некоторые факторы вирулентности, чтобы обойти иммунную защиту и выжить [22].
Резистентность БВ-ассоциированных микроорганизмов
Биопленка ограничивает проникновение антибактериальных средств к бактериям, при этом их концентрация оказывается ниже терапевтической, что приводит к неудачам лечения. При повторном применении препаратов той же группы благодаря кворумной сигнализации, обмену генетической информацией и адаптивным реакциям в пределах биопленки формируется резистентность бактерий к ним [22].
В отдельных работах прошлых лет in vitro показано отсутствие резистентности как для метронидазола, так и для клиндамицина, однако субпопуляции анаэробных грамотрицательных палочек проявили резистентность к клиндамицину, сохранявшуюся с высокой частотой (до 50%) через 70–90 дней после терапии [23]. Из 1059 анаэробных бактериальных изолятов менее 1% продемонстрировали устойчивость к метронидазолу, напротив, у 17% — отмечена базовая устойчивость к клиндамицину, а 53% — проявили устойчивость к клиндамицину после терапии. Женщины, подвергшиеся воздействию клиндамицина, показали высокую частоту (80%) устойчивых к нему анаэробных бактерий, которые сохранялись в течение 90 дней после лечения [24]. Только в одной работе приводятся сведения о резистентности G. vaginalis к метронидазолу при рецидивах в 68% штаммах [25], а также большей резистентности к нему изолятов A. vaginae (минимальная ингибирующая концентрация (MIC) варьировала от 2 до 256 мкг/мл) [26].
В 2014 г. эксперты ВОЗ в своем докладе «Antimicrobial resistance: global report on surveillance» («Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный отчет по эпиднадзору») приводят список установленной резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам во всем мире, в котором нет сведений о резистентности G. vaginalis к используемым в настоящее время антимикробным средствам.
Ряд исследований показали, что существует несколько фенотипических биотипов G. vaginalis, связанных с БВ, и были оценены их ассоциации, но результаты оказались противоречивыми. Геномный анализ позволил выявить 4 основных типа в пределах вида G. vaginalis, которые проявляли различную чувствительность к антимикробным средствам in vitro [27], что требует дальнейшего изучения. Показано также, что присутствие других патобионтов (стрептококки, стафилококки, энтерококки) приводит к снижению эффективности метронидазола до 54,5%, что определяет необходимость дополнительных воздействий, разрушающих биопленку и/или нацеленных на патобионты [28].
Одно исследование продемонстрировало, что клиндамицин обладает большей активностью в отношении A. vaginae, G. vaginalis и Mobiluncus spp. по сравнению с нитроимидазолами (MIC≥ 8 и 32 мкг/мл соответственно), но все виды Prevotella и Bacteroides устойчивы к клиндамицину и имеют значения MIC>128 мкг/мл (пороговые значения MIC, определяющие устойчивость микроорганизмов к препарату ≥32 мкг/мл). При этом 100% L. crispatus, 96% L. jensenii, 19% L. gasseri и 67% L. iners показали очень высокую чувствительность к клиндамицину (MIC≤ 2 мкг/мл), в то время как к секнидазолу, метронидазолу и тинидазолу все протестированные лактобациллы устойчивы и MIC для них составляет более 128 мкг/мл [29].
О. Thellin et al. обнаружили, что биопленки защищают бактерии от клиндамицина, позволяя части клеток выжить (MIC вне биопленки — 0,064 мкг/мл, в составе биопленки — 64 мкг/мл), кроме того, остатки матрицы биопленки могут служить благоприятной почвой для реколонизации бактерий [30]. Недавно выделен штамм A. vaginae с высокой чувствительностью к метронидазолу (MIC=16 мкг/мл) [29]. Работы А. McMillan et al. in vitro демонстрируют эффективность метронидазола по отношению и к G. vaginalis, и к А. vaginae, а также способность к разрушению биопленок за счет образования «отверстий» в них [31].
Виды Bacteroides, Fusobacteria, Clostridia, Prevotella, Porphyromonas и грамположительные анаэробные кокки высокочувствительны к терапии метронидазолом [32].
Присутствие лактобактерий во влагалище при БВ
Доминирующие виды Lactobacillus во влагалище здоровых женщин включают L. crispatus, L. gasseri, L. iners и L. jensenii [33], и степень защиты от патогенов зависит от преобладающего вида. Так, L. crispatus, который продуцирует D- и L-молочную кислоту, обеспечивает стабильность вагинального сообщества и связан с низкой частотой дисбиоза [33]. Напротив, преобладание L. iners обычно связано с дисбиозом. Они имеют небольшой геном и не способны продуцировать D-молочную кислоту и H2O2, которые необходимы для поддержания эубиоза [34]. Доминантное состояние L. iners не переходит в состояние с преобладанием L. crispatus даже после лечения БВ.
Исследования также показали, что микробиота без доминирования Lactobacillus встречается у 20–30% здоровых женщин [32]. В вагинальных сообществах этого типа преобладают факультативные или строгие анаэробы, которые способны поддерживать защитную функцию влагалищной ниши, продуцируя молочную кислоту, т. е. при отсутствии симптомов такой вид микробиоты является нормальным.
Значение видов L. jensenii, L. gasseri и других лактобактерий, присутствующих в несоизмеримо более низком соотношении, остается неясным и представляет интерес для будущих исследований.
Иммуноопосредованные механизмы развития БВ и воспалительный ответ
Отсутствие клинических признаков воспаления и лейкоцитарной реакции при микроскопии влагалищного отделяемого послужило основанием для определения БВ как «инфекционного невоспалительного синдрома». Тем не менее у пациенток с БВ присутствуют по крайней мере 3 из 5 клинических признаков воспаления — патологические выделения (у 74–86% пациенток), жжение, зуд, дискомфорт/боль (у 54–64%), нарушение функции — диспареуния, дизурия (у 14–54%) [35–36].
Дополнительные факторы вирулентности расщепляют иммуноглобулины IgA и IgM, снижая способность хозяина предотвращать инфекции [1]. Исследования in vitro демонстрируют высокий провоспалительный потенциал, связанный с секрецией цитокинов, у некоторых видов бактерий, ассоциированных с БВ, при этом A. vaginae или G. vaginalis индуцируют значительно более высокие уровни интерлейкинов IL-6 и IL-8, чем другие виды [37]. IL-8 является мощным хемотаксическим и активирующим фактором для нейтрофилов в вагинальном секрете при вагините. Повышение IL-8 во влагалище коррелирует с притоком воспалительных клеток CD45 + (гранулоциты) и CD3 + (Т-лимфоциты) в очаг инфекции. Напротив, факторы, секретируемые анаэробами, такие как сиалидазы, притупляют ответ IL-8 и, несмотря на повышение уровня IL-1β, приводят к отсутствию явных воспалительных симптомов и лейкоцитарной реакции (количество нейтрофилов в вагинальном секрете имеет отрицательную корреляцию с сиалидазой) [38]. При этом, однако, количество CD4 + Т-лимфоцитов (Т-хелперы) значительно выше при БВ (как и при кандидозном вагините) по сравнению с женщинами с нормальной микрофлорой. У женщин с микробиотой влагалища, где доминируют L. crispatus, отмечаются самые низкие уровни IL-1β, IL-8 и самые высокие уровни ингибитора секреторной протеазы лейкоцитов (Secretory leukocyte protease inhibitor, SLPI). В большинстве исследований у женщин с БВ уровень IL-1β повышен, в то время как уровень SLPI снижен, а содержание IL-8 вариабельно [39]. Следовательно, вагинальные сообщества, в которых преобладают анаэробы, связаны с иммуноопосредованной провоспалительной реакцией.
Информативность диагностических тестов при БВ
Наиболее популярным в клинической практике методом диагностики БВ является клинико-лабораторный, основанный на определении не менее чем 3 из 4 критериев Амселя (Amsel). Однако в настоящее время данный метод подвергается сомнению. Так, характерный вид выделений наблюдается не у всех женщин с БВ, а смешанный биоценоз может изменить их цвет и консистенцию. В исследовании R. Hemalatha et al. выделения из влагалища были распространены у 85% женщин, однако только 57% из них имели БВ, и этот признак характеризовался чувствительностью 79%, но очень низкой специфичностью — 27%. Неприятный запах присутствовал только у 44% пациенток с БВ. Только 58% пациенток с БВ имели рН >4,5, и определение его с помощью индикаторных полосок показало чувствительность 72% и специфичность 60%. Аналогичные показатели для аминного теста составили 46 и 78%, а наиболее высокими показателями отличался критерий «наличие ключевых клеток» — 95 и 90% соответственно [40].
Поэтому в большинстве научных исследований последних лет используется микроскопия влагалищного мазка с оценкой по критериям Нугента (Nugent). Методика рекомендована в качестве «золотого стандарта» для клинической практики последним гайдлайном IUSTI/WHO (2018) [41] и основана на определении количества морфотипов Lactobacilli (А), Gardnerella (В) и Mobiluncus (С) в поле зрения микроскопа при увеличении ×1000, их оценки в баллах от 0 до 4 с последующим суммированием (A+B+C) и определением тяжести заболевания (0–3 балла — нормальная микрофлора, 4–6 — промежуточная, 7 и более — БВ). Оценка по критериям Нугента имеет положительную корреляцию с диагнозом БВ и положительную прогностическую ценность от 76 до 100% [42]. Промежуточный тип мазка следует расценивать как патологический, поскольку более 30% таких состояний переходят в БВ [42].
Культуральный метод имеет ограниченную ценность и не рекомендуется в рутинной практике, поскольку характеризуется низкой специфичностью (G. vaginalis обнаруживается более чем у 50% женщин без БВ) и прогностической ценностью положительного результата менее 50%.
Идентификация условно-патогенных микроорганизмов по культуре не имеет никакого значения и вводит в заблуждение, т. к. разнообразные виды бактерий могут колонизировать влагалище и не являются патогенными, а многие из микроорганизмов, связанных с БВ, не поддаются культивированию. Данный метод полезен только для идентификации видов Candida non-albicans при рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита и стрептококков группы А [43].
На сегодняшний день методы нуклеиновых кислот не оказались полезными для клинической диагностики сложного микробного дисбаланса при БВ, но необходимы для верификации других инфекций [42].
Тест-система «Фемофлор» достоверно выявляет дисбаланс в группе пациенток, имеющих клинические симптомы урогенитальных заболеваний, и наибольшее практическое значение имеет в случаях стертого или рецидивирующего течения урогенитальных инфекций (чувствительность — 99%, специфичность — 93%) [44].
Современные стратегии терапии БВ
Эксперты предупреждают о необходимости воздержаться от использования альтернативных подходов, которые находятся в стадии изучения и пока не получили доказательного подтверждения их эффективности [2].
Поскольку резистентность анаэробов (в т. ч. G. vaginalis) к метронидазолу или клиндамицину достоверно не установлена, в настоящее время в клинических рекомендациях, как и в предыдущие годы, указывается на вагинальное их применение (уровень доказательности Ia; A) или внутренний прием (при устойчивости к вагинальным препаратам либо при сочетании с трихомонадами — Ia; A). В обзоре работ базы Кохрейна указывается, что предпочтительны схемы с введением метронидазола в дозе 500 мг 2 р./сут на протяжении 7 дней вагинально по сравнению с приемом 2 г внутрь однократно (эффективность 82 против 62%), а клиндамицин и метронидазол одинаково эффективны независимо от режима введения при наблюдении в течение 2 и 4 нед. (ОР 1,01 и 0,91 соответственно) [45].
Эксперты IUSTI/WHO (2018) рекомендуют метронидазол в качестве первой линии терапии БВ [41]. Он, как было показано, разрушает биопленки и предпочтительнее клиндамицина при первом эпизоде БВ, поскольку, во-первых, анаэробная флора быстрее формирует устойчивость к клиндамицину, чем к метронидазолу, и, во-вторых, клиндамицин полностью ингибирует лактобактерии [23, 24, 31]. При большой концентрации A. vaginae во влагалищном содержимом клиндамицин, по-видимому, будет эффективнее, но это в клинических исследованиях не изучалось.
Надежды на сочетанное применение рекомендуемых средств — перорального метронидазола с вагинальным клиндамицином или с курсом вагинального пробиотика, содержащего L. acidophilus, не оправдались, применение этих схем терапии не привело к снижению частоты рецидивов БВ [2]. Поэтому пациенткам с БВ после одного неудачного курса лечения может быть рекомендован повторный курс лечения другим агентом (например, клиндамицином или антисептиком).
Работы последних лет свидетельствуют о вариабельности клинического эффекта метронидазола в диапазоне от 58 до 100%, что, вероятно, связано не только с образованием биопленок, но и с присутствием парабионтов. Имеются сведения о достижении лучшего эффекта при применении комбинированных средств (например, свечей, содержащих метронидазол 500 мг и миконазол 100 мг, 2 р./сут, в течение 7 дней) при ассоциациях анаэробов, грибов и/или кокковой флоры, поскольку миконазол помимо антифунгального обладает и антибактериальным действием [18, 41]. Кроме того, в сравнительном исследовании комбинированных препаратов, содержащих метронидазол/миконазол, продемонстрировано, что эффективность препарата определяется не только дозой активного вещества, но и носителем Суппоцир АМ (например, в препарате Метромикон-Нео), который обеспечивает высокие биоадгезивные и мукоадгезивные свойства, быстрое расплавление суппозиториев при температуре тела c образованием объемной пенистой массы, которая равномерно распределяется по слизистой оболочке и проникает в труднодоступные складки влагалища [46]. Лечение комбинацией метронидазол/миконазол вызывает также устойчивое увеличение численности лактобактерий в концентрации 10 7 –10 9 КОЕ у 98% пациенток и стабилизацию на этом уровне у 62% в течение 6 мес., что снижает риск рецидивов БВ, а также кандидоза [36].
Сравнительное рандомизированное исследование ре-зультатов лечения 123 женщин со смешанной формой вагинального дисбиоза в преконцепционной подготовке препаратами Метромикон-Нео (свечи 2 р./сут, 7 дней) и клиндамицин (2% крем 1 р./сут, 6 дней) с последующим введением средства, содержащего пробиотические штаммы лактобактерий (L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 не менее 1×10 9 КОЕ/г по 1 капсуле 1 р./сут, 15 дней), выполненное в 2019 г., выявило сравнимую высокую клиническую (96,8 и 96,6% соответственно по критерию «патологические выделения» на 30-й день после лечения, p>0,05) и микробиологическую (90,3 и 82,9% соответственно, p>0,05) эффективность. Однако применение клиндамицина в дальнейшем потребовало антимикотической терапии у 17,2% пациенток в связи с выявленной обсемененностью Candida spp. При контроле в те же сроки Lactobacillus spp. присутствовали у 90,6 и 86,2% пациенток соответственно (p 6–7 КОЕ/сут является эффективным в профилактике рецидивов БB [49]. Этот вывод был подтвержден и в обзоре 2017 г., где указывается, что L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 чаще всего встречаются у здоровых женщин в кишечнике и мочеполовых путях и наиболее полезны для восстановления биоценоза [50]. Исследование in vitro продемонстрировало способность этих видов лактобактерий уничтожать аэробную флору (E. coli) и, наряду с метронидазолом, нарушать биопленку [31].
Сравнительный анализ результатов 10 РКИ, проведенный нами, показал, что монотерапия БВ вагинальными пробиотиками, содержащими L. casei rhamnosus Doderleini или L. acidophilum, оказалась эффективной в 47 и 57% случаев соответственно. Монотерапия комбинацией L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 при приеме внутрь — в 62%. Двухэтапная терапия дала эффект в 83% (вагинально) и 87% (внутрь) наблюдений. А наиболее эффективной оказалась комбинированная схема при одновременном приеме антимикробных средств с пробиотиком — 89 и 91% соответственно.
Безопасность метронидазола и клиндамицина
Профиль безопасности метронидазола хорошо известен, побочные эффекты имеют легкую степень и связаны в основном с желудочно-кишечным трактом. При использовании клиндамицина побочные эффекты отмечаются чаще (ОР 0,75), и в 0,1–10% случаев возникает псевдомембранозный колит, даже при парентеральном введении [41].
Фармакоэкономические преимущества также свидетельствуют в пользу метронидазола [41]. Крем клиндамицин и гель метронидазол (но не свечи) содержат минеральные масла, которые могут повредить презервативы, что является небезопасным в плане наступления нежеланной беременности [41].
Безопасность метронидазола и клиндамицина для плода относится к категориям B2 и А соответственно по классификации FDA AU TGA, опубликованной на сайте организации. Исследования метронидазола на животных не выявили доказательств тератогенности, фетотоксичности или другого вреда для плода. Более 5000 женщин использовали метронидазол во время беременности (многие в I триместре), при этом не было выявлено повышенного риска врожденных аномалий или других неблагоприятных для плода исходов. Согласно международным рекомендациям IUSTI/WHO (2018) метронидазол можно применять при беременности в любом сроке, избегая высоких доз [41], согласно рекомендациям FDA — только в случаях, если ожидаемая польза превышает возможный вред, согласно Российским клиническим рекомендациям — только со II триместра беременности. Не рекомендуется применение метронидазола и клиндамицина во время грудного вскармливания.
Заключение
Таким образом, изменения в эпидемиологии, увеличение частоты рецидивов на фоне изменения устойчивости БВ-ассоциированных микроорганизмов при повторном применении противомикробных препаратов, подавление местных механизмов иммунной защиты требуют новых подходов и рекомендаций по предупреждению, лечению и контролю БВ и воспалительных заболеваний, вызванных ассоциированными инфекциями.
Автор и редакция благодарят ОАО «Авексима» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации.
Сведения об авторе:
Дикке Галина Борисовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.
ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева». 190013, Россия, г. Санкт-Петербург, Московский пр., д. 22, литера М.
Контактная информация: Дикке Галина Борисовна, e-mail: galadikke@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 08.07.2019.
Galina B. Dikke — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of reproductive medicine, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.
F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education. 22, letter M, Moskovskiy ave., St. Petersburg, 190013, Russian Federarion.
Contact information: Galina B. Dikke, e-mail: galadikke@yandex.ru. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 08.07.2019.
Только для зарегистрированных пользователей