гипнотик что это такое
Гипнотик что это такое
• Хлоралгидрат оказывает благоприятное действие на профиль сна, однако имеется опасность кумуляции, быстрой потери эффекта и низкого терапевтического спектра (летальная доза: 6 г)
• Бензодиазепиновые гипнотики увеличивают латентность засыпания и общую продолжительность сна, а также сокращают период быстрого сна и глубокого сна
• Химически новые небензодиазепиновые гипнотики зопиклон (производный пироллопиразина) и золпидем (производный имидазопиридина), как и бензодиазепины, сокращают латентность засыпания, сокращают количество и продолжительность фаз бодрствования и увеличивают общую продолжительность сна. Они не влияют на сокращение периода глубокого сна и быстрого сна; утреннее «похмелье» отсутствует
Практическое применение гипнотиков:
• Обязательной является обоснованность назначения. Зачастую лечение не требуется, а достаточно лишь коррекции ошибочных представлений и улучшения гигиены сна, а также обеспечения «естественной усталости»
• При легких расстройствах сна можно попытаться ограничиться фитотерапевтическими средствами (хмель, валериана, зверобой) (эффекты плацебо?!)
• Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов наиболее часто назначаемые препараты при нарушениях сна
Важно: Ограниченный период применения, четкие показания, адекватный профиль действия и дозировки, медленная постепенная отмена и включение прочих терапевтических мероприятий являются основными правилами лечения с применением (бензодиазепиновых) гипнотиков.
• Антидепрессанты с седативным эффектом (доксепин, тримипрамин, амитриптилин) показаны для первичного применения при нарушениях сна в рамках депрессивных расстройств
• Слабодействующие нейролептики назначают при наличии опасности развития зависимости, психозов и в условиях стационара при острой суицидальности
Гипнотики
Гипнотики — красивое название снотворных средств.
Крепкий сон и радужные сновидения для каждого.
Синоним: «sleeping pills».
Содержание
Хистори
Ранее балом сна правили Барбитураты, затем Бензодиазепины, а ныне максимальное внимание уделено веществу Z. В историческом плане интерес представляют две позиции:
Z-drugs
Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (АБР) — чисто снотворные препараты, сделанные по шаблону бензодиазепинов, но с минимальной выраженностью миорелаксирующего, седативного и противотревожного эффектов. Период полувыведения у всех короткий, поэтому даже при большом желании как анксиолитик не сработает — а Зопиклон в побочках имеет тревожность. Больше работают на засыпание, а не на сам плохой сон.
Придумывались именно как альтернатива БД, с чем успешно справились: их поступление в 1993 году на рынок снизило потребление BDZ в разы.
Зопиклон
Сомнол (Релаксон, Имован, Слипвэлл, Торсон, Пиклодорм) — основной представитель Z. Хорошее, удобное, современное снотворное, которое можно употреблять до 2 недель без страха зависимости и до 4х с ним. Немного изменяет структуру сна, но не так круто как БД. Сочетать с алкоголем не стоит, поскольку велик риск передозировки или амнезии как у Рогипнола.
Золпидем
Санвал (Ивадал, Гипноген) — по большинству сравнительных исследований не имеет сильных различий от Зопиклона, зато стоит в 10 раз дороже и чаще провоцирует ночные кошмары. Необходимо помнить о возможных психопродуктивных и агрессивных реакциях, особенно у женщин и в сочетании с СИОЗС.
Залеплон
Соната (Анданте ) — по истине отличное снотворное с сильным эффектом и синдромом отмены, побочные эффекты как у Золпидема; с осторожностью стоит назначать при депрессии. Полураспад у него самый короткий: 1 час, поэтому дневной сонливости обычно нет, как и нет изменения структуры сна.
Все БД изменяют структуру сна: отлично помогают заснуть, но не дают выспаться (всем знакомое ощущение «разбитости» на утро). В Европах используется Триазолам, схожий с Алпразоламом (обоих препаратов у нас нет).
Антипсихотики
Алимемазин
Он же Тералиджен — сверхлёгкий нейролептик с коротким периодом действия и хорошим седатирующим (и антигистаминным) действием, его хорошо назначать для улучшения сна в режиме «понервничали/поссорились — закинули таблетку — легли спать»; антипсихотический эффект крайне слаб.
Клозапин
Он же Азалептин — нейролептик как и Алимемазин, но достаточно крепкий, поэтому для лечения расстройств сна применяется только в действительно тяжёлых и запущенных случаях.
Разные
Доксиламин
Мелаксен
Мелатонин (гормон сна) в чистом виде, по заявлению производителя. Весьма сомнительное лекарство, на FDA не зарегистрирован, хотя в пабмеде публикации есть. Субъективно говоря, приём Мелаксена первые пару раз способствует засыпанию и вызывает бурные сновидения.
Расово верной заменой является агомелатин, который правда умеет действовать на мелатониновые рецепторы, но он антидепрессант и только по рецепту.
Травы
Фитотерапия, включая использование валерианы, ромашки, кавы не показала отличия от плацебо пруф.
Гипнотики: достижения современной психофармакологии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ГНЦ судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва
П од термином «расстройства сна» – «инсомния» принято понимать нарушение количества, качества или времени сна (МКБ – 10), что, в свою очередь, может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти, состояниям тревожности, то есть к ухудшению дневного психофизиологического функционирования. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инсомния принадлежит к наиболее распространенным симптомам (по частоте встречаемости ее можно сравнить с гипертермией). Так, почти каждый человек (90%) хотя бы раз в жизни страдал этим расстройством, а ежегодно недостаток сна испытывают не менее 1/3 взрослого населения. Из тех, у кого выявляются нарушения сна, около 60% жалуются на трудности засыпания, примерно 20% – трудности пробуждения и остальные – на те и другие расстройства. При психогенно обусловленных невротических психических расстройствах частота встречаемости инсомнии достигает 80%.
Учитывая чрезвычайную значимость для человека «беспроблемного сна», довольно высокий уровень неудовлетворения сном в популяции, а также отчетливую терапевтическую эффективность гипнотиков, становится понятным, почему эти препараты в настоящее время являются наиболее часто применяемыми препаратами. Показания для применения гипнотиков чрезвычайно широки. Они включают эпизодическую инсомнию (длительностью до одной недели), возникающую вследствие повышенной чувствительности к внешним раздражителям (шуму, свету и т.д.), стрессов обыденной жизни (как эмоционально негативных, так и позитивных), чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание, неправильного применения медикаментозных препаратов (например, психостимуляторов), особого режима работы (десинхронозоз при сменной работе). Гипнотики показаны при кратковременной инсомнии (длительностью от одной до трех недель), которая возникает при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, при хроническом болевом синдроме, при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом. Назначают гипнотики и при хронической инсомнии (длительностью более трех недель), которая наблюдается не только как первичное расстройство (например, в пожилом возрасте), но чаще включена в структуру психической или соматитческой патологии.
Проблема фармакотерапии расстройств сна гипнотиками в современном ее представлении распадается на две самостоятельные задачи.
Первая из них – выбор препарата, вызывающего сон и по своему гипнотическому эффекту приближающегося к так называемому идеальному гипнотику, требования к которому сформулированы Prinquey N. в 1993 году. Такой препарат должен: способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе; не иметь преимуществ при увеличении дозы (для избежания наращивания дозы самими пациентами); снижать число ночных пробуждений.
Вторая задача намного шире и касается не количественных оценок, а качественных показателей, характеризующих влияние гипнотика на организм человека в целом, поиска препаратов, вызывающих сон, но в меньшей степени вмешивающихся в его сложноорганизованную структуру; препаратов, восстанавливающих присущие организму собственные автоколебательные процессы, не влияющих на привычки обыденной жизни, дневное самочувствие и функционирование, т.е. не снижающих качество жизни.
В настоящее время уже можно констатировать появление на фармацевтическом рынке трех поколений гипнотиков.
К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид, антигистаминные препараты, пропандиол, хлоралгидрат. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина – нитразепам, флунитразепам, мидазолам, флуразепам, триазолам, эстазолам, темазепам. Третье поколение небензодиазепиновых гипнотиков включает сравнительно новые препараты – производное циклопирролона (зопиклон) и производное имидазопиридина – (золпидем). Причем к современным гипнотикам, предлагаемым в настоящее время на фармацевтическом рынке, относятся как зарубежные препараты, так и отечественные (Релаксон).
Основные различия представленных поколений гипнотиков проявляются при анализе нейрохимического механизма их действия, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, количественных и качественных параметров оценки их эффекта, переносимости и безопасности, рассмотрение которого отражает прогресс фармакологии и психофармакотерапии к синтезу и использованию наиболее эффективных и безопасных препаратов.
Открытия в области молекулярной биологии позволили расширить наше представление о фундаментальных механизмах гипнотического эффекта. Основным биологическим субстратом действия гипнотических препаратов является рецепторный ГАМК–бензодиазепиновый хлорный супрамолекулярный комплекс, размещенный на оболочках нейронов, регулирующий клеточное возбуждение и функционирующий в основном, как клапан хлорного канала. К настоящему времени выявлена гетерогенность бензодиазепинового (BZ) рецептора и определена локализация и функция его основных подтипов – w 1, w 2 и w 5. Подтип w 1(BZ) расположен преимущественно в кортикальной и субкортикальной области и ответственен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы w2 и w5 локализуются главным образом в спинном мозге и периферических тканях и связаны с возникновением множества других эффектов (миорелаксирующего, антиконвульсивного и др.). Гипнотики трех поколений отличаются различной степенью селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК–бензодиазепинового–хлорного комплекса. Причем нарастание избирательности действия соответствует увеличению безопасности и переносимости их применения. Наименьшей селективностью характеризуются гипнотики первого поколения, которые в настоящее время практически не применяются при терапии инсомнии. Например, барбитураты, влияя на хлорный канал, вызывают недифференцированный процесс торможения, который можно сравнить с недифференцированным воздействием шоковых методов терапии психотических состояний, и вызывают «вынужденный» сон, близкий по своим характеристикам к наркотическому. Большей избирательностью характеризуются производные бензодиазепина, основной механизм действия которых связан с активацией всех типов бензодиазепиновых рецепторов, что увеличивает аффинитет ГАМК к ГАМК–рецептору и в результате также приводит к увеличению числа открытых хлорных каналов. Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности, Их биологическим «субстратом» действия являются подтипы w 1 и w 2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением «чистого» гипнотического эффекта.
Фармакодинамические отличия гипнотиков трех поколений касаются различий в очередности появления их фармакологических эффектов при наращивании дозировок. Так, барбитураты характеризуются одновременным появлением разнообразных эффектов (гипнотического, антиконвульсивного, миорелаксирующего, анксиолитического, амнестического) при достаточно низких дозировках. Бензодиазепины, в отличие от препаратов первого поколения, относятся к препаратам с более отчетливо выраженными дозозависимыми эффектами: гипнотическое действие препарата возникает вслед за анксиолитическим при наращивании дозировок препаратов. Характерной особенностью гипнотиков третьего поколения является появление сначала гипно–седативного действия, а уже в последующем при увеличении дозировок препаратов – транквилизирующего и остальных эффектов.
Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений определяются такими их основными характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизации и др. Общим положением в этом отношении, приближающим гипнотик к «идеальному», является необходимость повышения всасывания (быстрота наступления сна), ограничение терапевтического действия длительностью «нормального» сна (короткий период полувыведения), отсутствие активных метаболитов (предсказуемость действия), более простой вид метаболизации (коньюгация) и др. Высокой скоростью всасывания отличаются ряд препаратов как второго, так и третьего поколения – золпидем, зопиклон, флунитразепам, триазолам, флуразепам. Однако только гипнотики третьего поколения рекомендуют принимать даже лежа в постели. Аккумуляция гипнотика и последующая его способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяется прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияет присутствие активных метаболитов и уровень их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная аккумуляция препарата. Таким образом, наблюдается наименьшая возможность появления дневной сонливости и снижения работоспособности. Период полувыведения препаратов третьего поколения является наиболее коротким (например, золпидема – 2,5 часа, зопиклона – 5 часов), тогда как большинство бензодиазепиновых снотворных характеризуются длительным периодом полувыведения (например – флуразепам – 80 часов, нитразепам – 28 часов, флунитразепам – 19 часов, эстазолам – 17 часов).
Различия гипнотиков трех поколений по количественным параметрам оценки их действия заключаются в выраженности их влияния на: длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частоту сновидений. Эту оценку обычно проводят при помощи квантифицированных методов оценки (например, оценочной шкалы Шпигеля). Одним из количественных показателей оценки действия гипнотиков является оценка эффективности сна, которая определяется, как частное от деления продолжительности сна на время, проведенное в постели. При этом чем в большей степени этот показатель приближается к единице в результате применения гипнотика (когда продолжительность сна полностью соответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие.
Различия гипнотиков трех поколений по качественными параметрам оценки их действия заключаются в степени нормализации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта «последействия», нормализация психофизиологических параметров, субъективной оценки пробуждения), индивидуального ритма сон–бодрствование. Следует подчеркнуть, что именно качество сна, а не его количественные показатели (длительность или частота пробуждений), имеет первостепенное влияние на «самочувствие следующего дня», нормальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта, то есть включает тот круг проблем, на которые сфокусирована концепция качества жизни. Более того, как показано в наших исследованиях, собственно бессонница не является для большинства людей (как здоровых, так и страдающих инсомнией) приоритетным фактором в иерархии их представлений о здоровье, в том числе психическом. Большую ценность для них имеет самочувствие в дневное время и его ухудшение под влиянием снотворных препаратов. Качество пробуждения отражается в психофизиологическом функционировании – наличие или отсутствие повышенной утомляемости, сонливости, нарушений координации и др. При этом физическое самочувствие оценивается в различное время дня: утром, в полдень, в середину дня, 17–18 часов и вечернее время. По сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания, скорости психомоторных реакций, бдительности (так называемыми явлениями последействия).
Одним из качественных показателей оценки действия гипнотика является его влияние на архитектонику сна. Современные гипнотики также обнаруживают преимущество по этому показателю. В отличие от барбитуратов, которые укорачивают 1,3,4 и REM–стадии сна, и бензодиазепинов, увеличивающих 2 стадию и уменьшающих 3 и 4 стадии сна, применение гипнотиков третьего поколения сопровождается восстановлением физиологической структуры здорового сна.
Наименее изученным из факторов, влияющих на качество сна, является циркадианный ритм сон–бодрствование, рассматривающийся, как фундаментальное свойство живых организмов, в формировании которого ведущая роль принадлежит эндогенным механизмам. Необходимость учета биоритмологического типа человека при выборе гипнотика отражает общие особенности психофармакотерапии, позволяющие использовать конституционально–биологические характеристики человека (например, биоритмологический тип) в качестве критерия его адаптации, в том числе к лекарственному воздействию. Проведенный нами сравнительный анализ результатов терапии инсомнии гипнотиками разных поколений в зависимости от биоритмологического типа человека показал, что улучшение качественных показателей сна при лечении препаратами третьего поколения происходит при восстановлении основных его параметров в пределах, свойственных в норме определенному биоритмологическому типу, что является одним из показателей улучшения качества сна.
Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляются при оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при применении барбитуратов – выраженная седация, нарушения координации, повышение веса тела, кожные высыпания, подавление дыхательных функций, влияние на пульс, АД, температуру тела, высокий риск лекарственных взаимодействий, развития врожденных дефектов и геморрагических заболеваний у новорожденных (проникновение через плаценту и в молоко матери), летальность в мегадозах и др. Применение других гипнотиков первого поколения также связано с довольно высоким риском возникновения нарушений координации, седации, антихолинергических эффектов, нарушения функции почек, парадоксальными эффектами ЦНС, с возможностью провокации судорог у больных с органическим поражением головного мозга, тератотоксичностью в высоких дозах, экскрецией с грудным молоком (антигистаминные препараты) или со значительными ограничениями использования – печеночная, почечная, кардиологическая патология, гастрит, пептическая язва, дыхательная недостаточность (хлоралгидрат).
Существенно лучше переносимыми и более безопасными являются гипнотики второго поколения (бензодиазепины). Их применение ограничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне, аллергическими реакциями, беременностью и периодом лактации (проникают через плаценту и в молоко матери), сочетанием с алкоголем, а немногочисленные побочные эффекты в основном связаны с чрезмерной седацией и миорелаксацией в дневное время. Третье поколение гипнотиков практически не имеет противопоказаний (за исключением беременности и периода лактации, аллергических реакций), а побочные эффекты (головокружение, головная боль, горечь во рту и др.) в основном являются дозо–зависимыми.
Необходимо также упомянуть специфические нежелательные явления, с которыми связано применение гипнотиков. Речь идет об особых состояниях при кратковременном и длительном использовании препаратов. При кратковременном – парадоксальные эффекты, явления антероградной амнезии, возникающие обычно при наличии дополнительных вредностей (органическая «почва», расстройства личности, явления переутомления, сочетание с алкоголем и др.).
Неким особняком стоит проблема длительного применения гипнотиков и связанные с ней проблемы злоупотребления, зависимости и «rebound»–инсомнии. Концептуальные разногласия в наличии специфических критериев лекарственной зависимости, сложности в дифференциальной диагностике синдрома отмены, «rebound»–феноменов и обострения инсомнии, а также трудности в проведении длительных контролируемых исследований приводят к большому разбросу данных о распространенности привыкания к гипнотикам. Кроме того, часто просто невозможно разграничить явления зависимости и трудности, возникающие при отмене эффективного препарата, контролирующего инсомнию (по аналогии с антигипертоническими средствами у больных с повышенным давлением). В последние годы появились исследования, в которых поднимаются вопросы степени риска развития злоупотребления и зависимости при длительном применении гипнотиков. При этом обращается внимание, что настоящее привыкание к этим препаратам возникает редко, а злоупотребление ими обычно связано с пациентами с расстройствами личности и/или злоупотребляющими другими психоактивными средствами. Другими словами, поведение «истинно зависящего» сильно отличается от поведения обычного человека, принимающего гипнотики. Последний использует лекарственный препарат в тех дозах и в то время, которое рекомендуется врачом, и предпочитает, скорее, уменьшить дозировку и сократить время лечения, чем наращивать дозы и продлевать прием препарата. Таким образом, при рассмотрении проблемы зависимости акцент перемещается с используемого препарата (гипнотика) на больного, принимающего его. При этом подчеркивается, что для пожилых людей наибольшей проблемой, вызывающей страх, является не предполагаемая зависимость, а возможная отмена снотворного или отсутствие назначаемых им препаратов в аптеках.
Общим требованием при назначении гипнотиков являются тщательность отбора пациентов. Осторожность в этом случае следует проявлять при некоторых особенностях клинико–психопатологического состояния (панические расстройства), возраста (пубертат), личности (пассивно–зависимые черты), а также при склонности к возникновению иных зависимостей (алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами). Рекомендуется по возможности поддерживать низкие или средние дозировки препарата или использовать различные «флюктуирующие» дозы, а также проводить дробные короткие курсы терапии с так называемыми лекарственными каникулами. При соблюдении общих рекомендаций ВОЗ об ограничении длительности использования гипнотиков 4–6 неделями необходимо знать правила его отмены при хроническом применении. Отмена препарата в этом случае должна проводиться в течение 1–2 месяцев. Разумный темп снижения дозы препарата, который следует соблюдать, равен приблизительно 25% дозы препарата за четверть периода его отмены (например, если период отмены составляет 4 недели, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в неделю). При проведении отмены эффективного препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических стратегий (плацебо, правил гигиены сна, психотерапевтических методик – методик релаксации, биологической обратной связи, стимулирования контроля, ограничения сна, когнитивной психотерапии и др.), а также учитывать потенциальную опасность развития других альтернативных стратегий «совладания» с инсомнией (алкоголизация, злоупотребление психоактивными веществами и т.п.).
Таким образом, современное состояния фармакологического рынка гипнотиков позволяет при их выборе отдавать преимущество новейшим препаратам (третьего поколения), синтезируемым в соответствии с последними достижениями молекулярной биологии и фармакологии и имеющим ряд существенных преимуществ перед более «старыми» лекарственными средствами.
Тихая аддикция: злоупотребление снотворными средствами
Гипнотики и препараты, их замещающие
Выделяют следующие основные группы снотворных средств: барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты.
Несмотря на принадлежность к разным химическим группам и неидентичные фармакологические свойства, препараты этих групп являются агонистами рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), облегчая ее нейротрансмиссию. Все эти снотворные средства, подобно этанолу, относятся к супрессорам центральной нервной системы и оказывают преимущественно затормаживающее влияние на нервные процессы.
Барбитураты использовали как снотворные средства в период с 1910-х по 1960-е гг., затем их вытеснили хлордиазепоксид и диазепам, появившиеся в 1960-м и 1963-м соответственно, а впоследствии и другие бензодиазепины. Бензодиазепины (в качестве средства лечения бессонницы, а не по другим клиническим показаниям) с начала 1990-х гг. постепенно начали уступать место Z-препаратам.
К снотворным препаратам в определенной мере можно отнести антигистаминные (противоаллергические) средства, седативное и снотворное действие которых обычно рассматривается в качестве побочных эффектов, но нередко используется и врачами, и пациентами как альтернатива истинным гипнотикам. При этом антигистаминные средства не являются агонистами ГАМК, и их прием не сопровождается возникновением зависимости и состоянием отмены после прекращения употребления. Однако в то же время антигистаминные препараты могут оказывать сходное с истинными гипнотиками неблагоприятное влияние на нервные и психомоторные функции.
Последствия бесконтрольного приема снотворных средств
От 6 до 20% взрослого населения стран Западной Европы регулярно принимают снотворные препараты (гипнотики) – это происходит как под контролем врача, так и бесконтрольно [1, 2]. Лица, употребляющие снотворные препараты в связи с бессонницей, редко обращаются к врачам, в связи с чем данный вид зависимости определяется как тихая (или молчаливая) аддикция [3]. Чаще всего снотворные средства принимают пожилые люди, поскольку они в большей степени страдают расстройствами сна, подвержены депрессиям и склонны к необоснованным тревогам, однако риск для здоровья и жизни, связанный с приемом этих препаратов, в этом возрасте очень высок.
Неконтролируемое употребление снотворных средств может привести:
Для того чтобы оценить последствия употребления снотворных средств, D.F. Kripke и соавт. (2012) проанализировали электронные медицинские документы пациентов, принимавших и не принимавших препараты для лечения бессонницы (10 529 и 23 676 человек соответственно), при этом учитывались 12 типов коморбидных расстройств у больных. Средний возраст пациентов в группах – 54 года. Продолжительность динамического анализа составляла 2,5 года.
Исследование показало, что прием любых снотворных препаратов более чем в три раза повышал риск преждевременной смерти, причем риск зависел от дозы препаратов и частоты их употребления. Помимо увеличения смертности прием снотворных средств привел к росту частоты злокачественных опухолей, и это никак не было связано с имеющимися у пациентов заболеваниями [5]. Важно подчеркнуть, что отмеченные показатели были устойчивы в каждой группе.
По некоторым данным, употребление снотворных средств повышает риск суицидов у пожилых лиц, в то время как прием антидепрессантов, напротив, способствует снижению частоты самоубийств в популяции [6, 7].
Барбитураты и лечение зависимости от них
По фармакологическим свойствам производные барбитуровой кислоты значительно уступают более современным аналогам – бензодиазепинам и Z-препаратам, что служит причиной все более редкого использования этих препаратов в клинической практике.
К недостаткам барбитуратов относят:
Авторы Кембриджского руководства по лечению в психиатрии (Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry, 2011) отмечают отсутствие современных рандомизированных контролируемых исследований фармакотерапии зависимости от барбитуратов и объясняют это редкостью злоупотребления этими препаратами в наши дни, оговариваясь, что более ранние исследования, датированные 1970–1980-ми гг., характеризуются серьезными методологическими недостатками [2].
В связи с невысокой частотой применения барбитуратов расстройства, связанные с употреблением этих препаратов, представляют сравнительно редкую клиническую проблему. Однако в случае необходимости для лечения зависимости от барбитуратов следует заменить препараты короткого действия препаратами длительного действия (фенобарбиталом) либо диазепамом с последующей постепенной их отменой.
Бензодиазепины и лечение зависимости от них
Бензодиазепины являются агонистами рецепторов ГАМК и связываются со специфическими участками ГАМКа-рецепторов (бензодиазепиновых рецепторов). Это лежит в основе их седативного, противотревожного, миорелаксирующего, противосудорожного и снотворного эффектов.
В зависимости от преобладающих фармакологических эффектов бензодиазепины применяют в качестве снотворных средств, антиконвульсантов, транквилизаторов или средств для наркоза. Иногда один и тот же препарат (например, мидазолам) может использоваться как снотворное средство, а также как средство для неингаляционного наркоза или управляемой седации. Диазепам – один из наиболее мощных бензодиазепинов – применяется в качестве транквилизатора, снотворного препарата, средства лечения эпилепсии (в том числе эпилептического статуса) и препарата выбора в лечении синдрома отмены алкоголя.
Способность бензодиазепинов вызывать зависимость, или наркогенный потенциал (abuse potential), обусловлена быстротой их проникновения в мозг и развития клинических эффектов, что в свою очередь зависит от степени липофильности конкретного лекарственного средства. Например, скорость устранения тревоги и наркогенный потенциал короткодействующего алпразолама значительно превосходят соответствующие показатели хлордиазепоксида, который отличается пролонгированным фармакологическим действием с отставленным началом.
Бензодиазепины (как и другие снотворные средства) по своим фармакологическим эффектам сходны с алкоголем, что определяет их способность облегчать состояние отмены последнего и предупреждать возникновение алкогольных судорожных припадков и алкогольного делирия. Этим же объясняется наркогенный потенциал данных веществ и близость клинических проявлений алкогольной зависимости и зависимости от бензодиазепинов.
Лечение зависимости от бензодиазепинов (как и от других снотворных средств) предполагает решение двух задач:
1) устранение собственно зависимости, включая физический (толерантность и состояние отмены) и психологический компоненты;
2) лечение бессонницы и тревоги, лежащее в основе немедицинского употребления снотворных средств, альтернативными препаратами, не вызывающими зависимость.
В этой связи можно выделить следующие подходы к лечению зависимости [2]:
Оптимальной стратегией лечения зависимости от бензодиазепинов в пожилом возрасте является постепенная контролируемая отмена, облегчаемая психотерапией, наиболее предпочтительной является когнитивно-поведенческая терапия [8].
Снотворные препараты в качестве средства лечения бессонницы обычно замещаются нейролептиками или антидепрессантами. Нейролептики в значительно меньшей степени, чем антидепрессанты, позволяют устранить бессонницу и тем более тревогу. Кроме того, нейролептики часто вызывают нарушение когнитивных функций и, что наиболее важно, их прием вне показаний (off label) ассоциирован с повышением смертности в пожилом возрасте. По этим причинам предпочтение отдается антидепрессантам.
К числу антидепрессантов выбора в лечении зависимости от бензодиазепинов можно отнести тразодон (препарат Триттико). Тразодон является единственным антидепрессантом, в перечне показаний к назначению которого указана зависимость от снотворных средств. Снотворные эффекты препарата обусловлены его способностью блокировать 5-HT2-рецепторы (семейство серотониновых рецепторов).
Тразодон относится к антагонистам 5-HT2A/C-рецепторов и ингибиторам обратного захвата серотонина. Сложным типом влияния на нейротрансмиссию серотонина объясняется особый фармакологический профиль препарата, а именно сочетание тимоаналептического (антидепрессивного) эффекта и отчетливого действия на состояние тревоги и бессонницу [9].
Препарат хорошо переносится пожилыми пациентами, что повышает его ценность как антидепрессанта, анксиолитика и средства лечения зависимости от гипнотиков в геронтологической практике.
Показано, что тразодон улучшает сон у пациентов, страдающих бессонницей на фоне болезни Альцгеймера.
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном E.F. Camargos и соавт. (2014), тразодон, назначенный при болезни Альцгеймера в дозе 50 мг на ночь, увеличивал продолжительность сна на 42,5 минуты по сравнению с плацебо и способствовал увеличению удельной доли ночного времени, приходящегося на сон, на 8%. Как и плацебо, тразодон не вызывал дневной сонливости, когнитивных нарушений и нейромоторной дисфункции [10].
Z-препараты и лечение зависимости от них
Z-группа включает следующие лекарственные средства: зопиклон, золпидем, залеплон. Название группы определяется заглавной буквой Z в названиях большинства (но не всех) входящих в нее препаратов. Исключениями являются структурно близкий к золпидему анксиолитик алпидем и химически сходный с залеплоном индиплон, обладающий снотворно-седативным эффектом.
Z-препараты обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам и сходными с бензодиазепинами фармакодинамическими свойствами, но отличаются от них более выгодной фармакокинетикой.
По мнению многих врачей, назначение Z-препаратов позволяет избежать ряда проблем, связанных с приемом бензодиазепинов, но представление о большей безопасности первых по сравнению со вторыми не имеет, по мнению некоторых экспертов, достаточных оснований [2].
Несмотря на то что Z-препараты не оказывают или оказывают незначительное влияние на архитектуру сна, в целом они характеризуются тем же спектром побочных действий, что и бензодиазепины, включая нарушение когнитивных и психомоторных функций, неблагоприятное влияние на поведение и вождение автомобиля.
Экспериментальное плацебоконтролируемое исследование с участием 101 здорового добровольца в возрасте 21–45 лет (мужчин и женщин в равной пропорции) без расстройств сна показало существенное ухудшение внимания и других значимых для вождения автомобиля когнитивных функций в утренние часы (в среднем в течение 11 часов) после приема на ночь зопиклона в дозе 7,5 мг (что составляет среднюю терапевтическую дозу). Авторы подчеркивают, что врачи нередко рассматривают профиль фармакологического действия зопиклона как благоприятный и обычно недооценивают его нежелательное влияние на нейромоторные функции в безопасных, по их мнению, дозах [11].
Более того, по некоторым данным, Z-препараты чаще вызывают падение и переломы костей у пожилых лиц, чем препараты с более продолжительным фармакологическим действием, особенно если они принимаются в повышенных дозах или в сочетании с другими психоактивными веществами, включая алкоголь [12].
Прием Z-препаратов ассоциируется с повышением риска снохождения и галлюцинаций.
Как и в случаях с бензодиазепинами, прием Z-препаратов может приводить к эскалации доз препаратов и появлению других признаков злоупотребления и зависимости, особенно у лиц, склонных к употреблению психоактивных веществ, включая алкоголь, и пациентов с психическими расстройствами.
L.G. Wang и соавт. (2011) сообщают о двух наблюдениях значительного превышения доз золпидема. В первом случае пациентка 43 лет принимала золпидем в дозе 200–400 мг на ночь для улучшения сна (рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5–10 мг и лишь в некоторых случаях может повышаться до 15–20 мг), а во втором – пациентка 34 лет принимала золпидем каждые 15–30 минут с целью достижения эйфории и расслабления, общая суточная доза составила 400–500 мг. Отмена золпидема в обоих случаях привела к быстрому развитию тревоги, беспокойства, бессонницы и тонических судорог [13].
Указав на то, что сегодня практически отсутствуют исследования оптимальных протоколов лечения зависимости от снотворных Z-группы, P. Tyrer и K.R. Silk (2011) отметили, что при назначении этих препаратов необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, что и при применении бензодиазепинов [2].
Фармакологическое сходство бензодиазепинов и Z-препаратов, а также близость клинических проявлений зависимости от этих лекарств позволяют предполагать, что оптимальные методы лечения зависимости от транквилизаторов с высокой вероятностью могут быть эффективными в устранении зависимости от золпидема и его аналогов.
Собственный опыт автора указывает на возможность успешного преодоления зависимости от Z-препаратов путем постепенного уменьшения их дозы с одновременным назначением противосудорожных препаратов (для предотвращения пароксизмальных состояний) и антидепрессантов, включая тразодон (Триттико), с целью нормализации сна и устранения тревоги.