гамк что это такое в медицине
Гамк что это такое в медицине
Наиболее распространенный возбуждающий медиатор головного и спинного мозга — аминокислота L-глутамат. Значимый пример возбуждающих нейронов, использующих глутамат в качестве медиатора,— все нейроны, идущие от коры полушарий к белому веществу мозга, независимо от их направления в других частях коры полушарий, ствола или спинного мозга. Глутамат синтезируется из α-кетоглутарата, который, кроме того, служит субстратом для образования ГАМК.
ГАМК — самый распространенный в спинном и головном мозге тормозной медиатор, участвующий в работе приблизительно трети всех синапсов нервной системы. Миллионы ГАМКергических нейронов образуют основную часть вещества хвостатого и чечевицеобразного ядер, их также встречают в большом количестве в околоводопроводном сером веществе, гипоталамусе и гиппокампе. Кроме того, ГАМК выполняет функцию медиатора в крупных клетках Пуркинье, которые являются единственными клетками, выходящими из коры мозжечка. Аксоны клеток Пуркинье спускаются к зубчатому и другим ядрам мозжечка. ГАМК синтезируется из глутамата под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.
Третий аминокислотный нейромедиатор — глицин. Глицин участвует в синтезе белков всех тканей организма и представляет собой простейшую аминокислоту, синтезируемую из серина в процессе катаболизма глюкозы. Этот нейромедиатор оказывает тормозное действие преимущественно в синапсах ассоциативных нейронов ствола мозга и спинного мозга.
Три аминокислотных медиатора.
Глутамат синтезируется из а-кетоглутарата под действием фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т);
γ-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируется из глутамата под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК).
Глицин представляет собой простейшую аминокислоту.
а) Глутамат. Глутамат выполняет функцию нейромедиатора как в ионотропных, так и в метаботропных рецепторах. К ионотропным рецепторам относят АМРА-, каинат- и NMDA-рецепторы, которые получили свои названия благодаря активирующим их синтетическим агонистам: амино-метил-изоксазол-пропионовой кислоте, каинату и N-метил-D-аспартату, соответственно. Каинатные рецепторы редко встречаются изолированно; чаще всего они комбинируются с АМРА-рецепторами и входят в состав АМРА-каинатных (АМРА-К) рецепторов.
Характерная особенность многократно повторяющейся активации NMDA-рецепторов — долговременное потенцирование, проявляющееся возникновением ВПСП со значениями, превышающими нормальные показатели даже несколько дней спустя (см. далее — длительная депрессия).
Метаботропные глутаматные рецепторы Выделяют более 100 различных метаботропных глутаматных рецепторов. Все метаботропные рецепторы — это внутренние мембранные белки, большинство которых располагается на постсинаптических мембранах и оказывает возбуждающее действие. Некоторые метаботропные рецепторы локализуются на пресинаптической мембране и являются тормозными ауторецепторами.
б) ГАМК. ГАМК-рецепторы могут быть как ионотропными, так и метаботропными.
Действие седативных снотворных препаратов барбитуровой кислоты и бензодиазепина (например, диазепама) реализуется за счет активации ГАМКA-рецепторов. Аналогично действие этанола (потеря контроля социального поведения под влиянием действия этанола происходит вследствие растормаживания возбуждающих нейронов-мишеней, которые в обычном состоянии «сдерживаются» под действием ГАМКергических влияний). Механизм действия некоторых летучих анестетиков также заключается в связывании рецепторов, за счет чего ионные каналы остаются открытыми более долгое время.
Основной антагонист, занимающий активный центр рецептора, — конвульсант бикукуллин. Другой конвульсант — пикротоксин — связывается с субъединицами белка, в активном состоянии закрывающими ионный канал.
2. Метаботропные ГАМК-рецепторы. Метаботропные рецепторы, получившие название ГАМКВ, равномерно распределены во всех структурах мозга, их также обнаруживают в периферических вегетативных нервных сплетениях. Несмотря на то, что большое количество G-белков этих рецепторов выполняет роль вторичных посредников, значительная часть G-белков оказывает влияние на особый вид постсинаптических калиевых каналов — GIRK-каналы (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления). При присоединении медиатора происходит отделение β-субъединицы, которая «выталкивает» ионы К + через GIRK-канал, что приводит к формированию ТПСП.
В некоторых случаях для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным рефлекторным тонусом мышц (мышечная спастичность), применяют инъекции миорелаксанта баклофена (агониста ГАМКВ) в окружающее спинной мозг субарахноидальное пространство. Баклофен проникает в спинной мозг и ингибирует высвобождение глутамата из чувствительных нервных окончаний в основном за счет уменьшения поступления большого количества ионов Са 2+ в клетку, возникающего под влиянием потенциалов действия чрезмерной частоты.
3. Обратный захват глутамата и ГАМК. Обратный захват глутамата и ГАМК происходит двумя путями. В левой части каждого рисунка показано, что некоторые молекулы медиатора захватываются из синаптической щели транспортными белками мембраны и помещаются обратно в синаптические пузырьки. В правых частях рисунков изображен захват молекул медиаторов прилежащими астроцитами. Находясь в астроците, глутамат под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин. В процессе последующего транспорта к синаптическому уплотнению глутамат достраивается под действием глутаминазы и помещается в синаптический пузырек. ГАМК превращается в глутамат под действием ГАМК-трансаминазы. В процессе транспорта глутамат трансформируется в глутамин под действием глутаминсинтетазы.
Вернувшись в область синаптического уплотнения, глутамин под действием глутаминазы превращается в глутамат, из которого под действием глутаматдекарбоксилазы синтезируется ГАМК, молекулы которой помещаются в синаптические пузырьки.
Блокирование фермента глутаматдекарбоксилазы лежит в основе известного аутоиммунного заболевания — синдрома «скованного человека».
Схема обратного захвата и повторного синтеза глутамата.
В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы глутамата в неизменном виде.
В правой части рисунка (1) глутамат захватывается астроцитами, затем (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание, (4) где под действием глутаминазы превращается в глутамат, который (5) возвращается в синаптические пузырьки. 
Схема обратного захвата и повторного синтеза ГАМК. В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы ГАМК в неизменном виде.
В правой части рисунка ГАМК захватывается астроцитами, затем (1) под действием ГАМК-трансаминазы превращается в глутамат, который (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание и под действием глутаминазы образует глутамат.
(4) Глутамат под действием глутаматдекарбоксилазы превращается в ГАМК, которая (5) возвращается в синаптические пузырьки.
г) Глицин. Глицин синтезируется из серина в процессе катаболизма глюкозы. Основная функция этого нейромедиатора — обеспечение отрицательной обратной связи двигательных нейронов ствола мозга и спинного мозга. При инактивации глицина (например, при отравлении стрихнином) возникают мучительные судороги.
Обратный захват. В области синаптического уплотнения при помощи аксональных белков-переносчиков осуществляется быстрый обратный захват глицина с последующим его помещением в синаптические пузырьки.
Схема отрицательной обратной связи: клетки Реншоу ингибируют избыточное возбуждение двигательных нейронов. АХ—ацетилхолин.
(1) Нейрон нисходящего двигательного проводящего пути оказывает возбуждающее действие на двигательный нейрон спинного мозга.
(2) Двигательный нейрон вызывает сокращение мускулатуры.
(3) Возвратная ветвь стимулирует клетку Реншоу.
(4) Клетка Реншоу оказывает ингибирующее влияние, достаточное для предупреждения чрезмерной активации двигательного нейрона.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.11.2018
γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.
Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.
Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.
Дисбаланс между возбуждением и торможением при передаче сигналов нейронами головного мозга рассматривался, как один из молекулярных механизмов, ответственных за психические расстройства. В этом контексте мультимодальные исследования, связывающие непрерывный технический прогресс в нейровизуализации с методами измерения концентраций нейротрамситтера, могут представлять собой поворотный момент для подобных доказательств in vivo. Возможность связать психопатологию, генетику, нейроанатомию и функционально-биохимическую активность мозга может привести исследования в психиатрии психиатрические к пониманию этиологии и патогенеза психических расстройств.
Методы нейровизуализации третьего поколения
В этом контексте мультимодальные подходы, объединяющие MRS с другими взаимодополняющими методами, могут привести к всесторонней интерпретации нейрохимических основ патологий головного мозга. В качестве примера можно привести мультимодальную МRS и функциональную магнитно-резонансную томографию (fМRT), которые помогают изобразить нейрохимические и функциональные патологические механизмы, ответственные за сложные психические расстройства.
Нейрофизиологические исследования
При шизофрении (SZ) унимодальные исследования дали смешанные результаты, так как в литературе сообщалось о повышенных, пониженных или неизмененных уровнях ГАМК в зависимости от региона, фазы заболевания и лечения. И наоборот, мультимодальные результаты показали снижение уровня глутамата, но не ГАМК, у больных шизофренией.
Гамма-аминомасляная кислота
Фармакодинамика
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, гамма-аминобутировая кислота, GABA) — является ноотропным средством, улучшает процессы метаболизма тканей головного мозга, способствует утилизации глюкозы мозгом и удалению из него токсичных продуктов обмена.
Повышает продуктивность мышления, улучшает память, оказывает умеренное психостимулирующее действие, благоприятно влияет на восстановление движений и речи после нарушения мозгового кровообращения. Обладает лёгким гипотензивным действием, снижает исходно повышенное артериальное давление и выраженность обусловленных гипертонией симптомов (головокружение, бессонница), незначительно, урежает частоту сердечных со крашений. Оказывает умеренное антигипоксическое и противосудорожное действие. У больных сахарным диабетом снижает уровень гликемии, при нормальном содержании глюкозы в крови наблюдается обратный эффект (за счёт гликогенолиза).
Фармакокинетика
Максимальная плазменная концентрация достигается через 60 минут. Затем её значение быстро снижается и через 24 часа не определяется в плазме крови. Элиминация преимущественно почками в неизменённом виде.
Эксперименты на животных показали способность проникновения гамма-аминомасляной кислоты через гематоэнцефалический барьер. Препарат малотоксичен.
Показания
Противопоказания
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Противопоказано применение гамма-аминомасляной кислоты в Ⅰ триместре беременности. Во Ⅱ и Ⅲ триместре беременности применение препарата возможно только под наблюдением лечащего врача.
Применение в период грудного вскармливания
Противопоказано применение гамма-аминомасляной кислоты в период лактации.
Способ применения и дозы
Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, возраста пациента, схемы лечения и лекарственной формы.
Внутрь, до еды. Суточная доза для взрослых — 3–3,75 г; для детей 3 лет — 1–2 г в сутки, 4–6 лет — 2–3 г в сутки, старше 7 лет — 3 г в сутки. Суточную дозу делят на 3 приёма. Лечение проводится длительно (от 2–3 недель до 2–4 месяцев).
С целью профилактики и лечения синдрома укачивания взрослым — 0,5 г и детям — 0,25 г непосредственно перед пользованием транспортными средствами, либо 3 раза в день в течение 3–4 суток.
Побочные действия
Тошнота, рвота, бессонница, лабильность артериального давления, гипертермия (проходят при уменьшении дозы). Возможно развитие аллергических реакций.
Передозировка
Симптомы передозировки гамма-аминомасляной кислотой
Возможно усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение передозировки гамма-аминомасляной кислотой
Промывание желудка, приём активированного угля, симптоматическая терапия.
Взаимодействие
Усиливает действие бензодиазепинов, снотворных и противоэпилептических средств.
Особые указания
В первые дни лечения возможны колебания артериального давления.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Классификация
Фармакологическая группа
Коды МКБ 10
Категория при беременности по FDA
N ( не классифицировано FDA )
Поделиться этой страницей
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Гамма-аминомасляная кислота:
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и кишечный микробиом
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), кишечный микробиом и ЦНС
Установлено, что специфические бактерии обладают собственной способностью продуцировать многие нейроэндокринные гормоны и нейроактивные соединения, участвующие в ключевом аспекте нейротрансмиссии, поэтому микробная эндокринология связывает науку микробиологии с нейробиологией. Применительно к общеизвестным пробиотикам было показано, что γ-аминомасляная кислота (ГАМК или англ. GABA), основной ингибирующий нейротрансмиттер центральной нервной системы млекопитающих [2], была продуцирована штаммами Lactobacilli и Bifidobacteria, более конкретно, Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium infantis [3,4]. Поэтому разумно было предположить, что ряд пробиотических бактерий может обладать терапевтическим потенциалом в модуляции экспрессии центральных ГАМК-рецепторов, опосредуя депрессию и тревожное поведение, что было показано, например, на Lactobacillus rhamnosus [5].
Таким образом, было высказано предположение, что определенные микроорганизмы имеют возможность оказывать влияние (положительное или отрицательное) на пищевые привычки хозяина и эмоциональное поведение посредством секреции различных нейроактивных молекул и прочих гормоноподобных веществ. С другой стороны, бактерии имеют рецепторы этих гормонов, поэтому они могут связываться с мозгом хозяина. Например, как уже было указано выше, лактобациллы и бифидобактерии способны синтезировать нейромедиаторную гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, как известно, уменьшает беспокойство и стресс, в то время как Escherichia, Bacillus и Saccharomyces производят норадреналин [6].
Таблица 1. Бифидобактерии и лактобациллы как активные продуценты гамма-аминомасляной кислоты – важного нейротрансмиттера [7].
Помимо лакто- и бифидобактерий синтезировать ГАМК могут и другие пробиотические бактерии, например молочные пропионовокислые бактерии Propionibacterium freudenreichii, которые традиционно используются при производстве твердых сыров швейцарского типа. В исследовании влияния микрофлоры на текстуру и содержание аминокислот, органических кислот и летучих веществ в сыре, приготовленном на основе Пропионибактерий было установлено, что увеличение относительного содержания ГАМК и уменьшение глутамата (во время созревания после теплого комнатного периода) в твердых сырах указывает на декарбоксилирование глутамата до ГАМК, процесс, который также приводит к образованию CO2. Подобные результаты также наблюдались в сыре Emmental (Wyder et al., 2001), а способность декарбоксилировать глутамат до ГАМК наблюдалась у Propionibacterium freudenreichii и ранее (Beck and Schink, 1995). Таким образом, более высокое содержание ГАМК в твердых сырах, очевидно, связано с активностью пропионовокислых бактерий [8]. Также, при исследовании стрессоустойчивости Propionibacterium freudenreichii при производстве Эмментальского сыра было показана значительная экспрессия в сырном соке (CJ) белков, участвующих в катаболизме аспартата, приводящие к образованию ГАМК (экспрессия L-аспартатоксидазы и 4-аминобутират аминотрансферазы для превращения сукцинатного полуальдегида в ГАМК) [9]. С учетом того, что молочные пропионовокислые бактерии (ПКБ) активно стимулируют рост бифидобактерий, то в соответствии с данными таблицы 1. использование ПКБ является очень привлекательным методом с точки зрения повышения кишечного-микробного продуцирования ГАМК.
Тем не менее, для того, чтобы эффективно использовать модуляцию кишечной микробиоты для целей увеличения продукции гамма-аминомасляной кислоты, следует учитывать то, что могут быть как бактерии-продуценты ГАМК, так и бактерии-потребители ГАМК (или вообще ингибиторы синтеза ГАМК или самих ГАМК-продуцирующих бактерий). В связи с этим вызывает интерес три взаимосвязанных исследования (работа одной авторской группы), в которых изучался вопрос ГАМК-модулирующих бактерий в микробиоме кишечника человека. Краткое содержание результатов работы приведено ниже:
Поматериалам 3-х исследований:
Микробиота кишечника влияет на многие важные функции хозяина, включая иммунный ответ и нервную систему. Однако, несмотря на значительный прогресс в выращивании разнообразных микроорганизмов микробиоты, 23-65% видов, обитающих в кишечнике человека, остаются некультивируемыми («некультурными»), что является препятствием для понимания их биологической роли. Вероятной причиной такой некультурности является отсутствие в искусственных средах ключевых факторов роста, которые обеспечиваются соседними бактериями.
Примерно половина видов бактерий, обитающих в кишечнике человека, не будет расти в лабораторных условиях. Это значительная нерешенная проблема, поскольку наши кишечные обитатели связаны с многочисленными желудочно-кишечными заболеваниями, включая болезнь Крона, ожирение и диабет II типа. Новым захватывающим событием является непредвиденная связь микробиома с психическим здоровьем, причем микробиом, вероятно, участвует в развитии мозга, настроении и поведении, хотя конкретные механизмы, лежащие в основе этого общения, неизвестны. Ранее наша группа обнаружила, что «некультурные» бактерии зависят от соседних «вспомогательных» бактерий для факторов роста. В настоящем исследовании мы использовали аналогичный подход совместного культивирования для выращивания некультурных бактерий из образцов фекалий человека и успешно культивировали ряд организмов, включенных в список самых
С использованием био-анализа очистки супернатанта B. fragilis γ-аминомасляная кислота ( ГАМК ) была идентифицирована как фактор роста Flavonifractor sp. ГАМК является основным подавляющим нейротрансмиттером центральной нервной системы млекопитающих, и его снижение связано с депрессией и тревогой. Геномный анализ Flavonifractor sp. предлагает необычную метаболическую карту, ориентированную на потребление одного питательного вещества, ГАМК. Используя рост Flavonifractor sp. в качестве биоанализа было обнаружено, что ряд обильных членов кишечного микробиома являются продуцентами ГАМК. Эти ГАМК-модулирующие бактерии могут влиять на психическое здоровье, потребляя или производя этот важный нейромедиатор.
Фон: Кишечно-мозговая ось
Если бы кто-то сравнил общее количество бактериальных клеток на нашей коже или внутри наших тел, совокупно названных микробиомом, с количеством человеческих клеток, которые у нас есть, они обнаружили бы, что эти микробы превосходят наши собственные клетки 10:1. Это заставляет нас задать вопрос, что именно мы?
Большинство наших резидентных бактерий находится в желудочно-кишечном тракте. Здесь насчитывается около 100 триллионов бактериальных клеток, состоящих примерно из 500 видов, половину из которых можно культивировать в лаборатории. Учитывая их количество, неудивительно, что эти микроорганизмы, как было установлено, играют роль почти во всех человеческих расстройствах, включая ожирение, рак и атеросклероз. В последнее время микробиом также влияет на психическое здоровье, хотя механизм, лежащий в основе этого соединения кишечника и мозга, неизвестен.
Потребитель ГАМК – Flavonifractor sp.
Рисунок 1. Выделение ранее не культивированного Flavonifractor sp. (A) Разбавленный фекальный образец высевали на богатые среды, и маленькие медленно растущие колонии тестировали на зависимость от более крупных и быстро растущих колоний. Было показано, что один изолят, Flavonifractor sp., зависит от (B) Dorea longicatena или (C) Bacteroides fragilis для своего роста.
Рисунок 3. Геномный анализ Flavonifractor sp. Секвенированный геном Flavonifractor sp. был аннотирован с помощью RAST ( http://rast.nmpdr.org ). Аннотация выявила, что Flavonifractor sp. является асахаролитическим и использует ГАМК для ферментации.
Производители ГАМК – «хорошие ребята»
Таблица 2. Скрининг распространенных и культивируемых членов микробиома кишечника для производства ГАМК с использованием в качестве анализа индукции Flavonifractor sp. Используя совместное культивирование с Flavonifractor sp., штаммы тестировали на их способность продуцировать ГАМК. Было показано, что большинство протестированных видов индуцируют рост Flavonifractor sp., и предполагается, что они продуцируют достаточное количество ГАМК.