гамк рц повышен что это значит
Дисбаланс между возбуждением и торможением при передаче сигналов нейронами головного мозга рассматривался, как один из молекулярных механизмов, ответственных за психические расстройства. В этом контексте мультимодальные исследования, связывающие непрерывный технический прогресс в нейровизуализации с методами измерения концентраций нейротрамситтера, могут представлять собой поворотный момент для подобных доказательств in vivo. Возможность связать психопатологию, генетику, нейроанатомию и функционально-биохимическую активность мозга может привести исследования в психиатрии психиатрические к пониманию этиологии и патогенеза психических расстройств.
Методы нейровизуализации третьего поколения
В этом контексте мультимодальные подходы, объединяющие MRS с другими взаимодополняющими методами, могут привести к всесторонней интерпретации нейрохимических основ патологий головного мозга. В качестве примера можно привести мультимодальную МRS и функциональную магнитно-резонансную томографию (fМRT), которые помогают изобразить нейрохимические и функциональные патологические механизмы, ответственные за сложные психические расстройства.
Нейрофизиологические исследования
При шизофрении (SZ) унимодальные исследования дали смешанные результаты, так как в литературе сообщалось о повышенных, пониженных или неизмененных уровнях ГАМК в зависимости от региона, фазы заболевания и лечения. И наоборот, мультимодальные результаты показали снижение уровня глутамата, но не ГАМК, у больных шизофренией.
Новое в блогах
Избыток глутамата и неврологические заболевания
Глутамат это возбуждающий нейротрансмитер, который передает импульсы от нерва к мышцам. Наш организм использует его для образования Гамма-Аминомасляной Кислоты (ГАМК), успокаивающего нейротрансмитера, играющего важную роль в сокращении мышц, состоянии умственной работоспособности человека и регуляции процессов бордствования и сна. Для превращения глутамата в ГАМК в организме используется фермент глютамат-декарбоксилаза (GAD). При аутоиммунных заболеваниях образуются антитела против этого фермента, что приводит к снижению уровня ГАМК и повышению глутамата.
В норме глутамат присутствует в головном и спинном мозге, но в очень небольшом количестве. Мозговые клетки используют его для обмена импульсами и как источник энергии в случае нехватки глюкозы. При возникновении какой либо неврологической проблемы уровень глутамата в пространствах между клетками повышается, становится токсином для нервных клеток и убивает их. Таким образом, высокий уровень глутамата является фактором риска в развитии тяжёлых неврологических заболеваний и также может привести к глубоким депрессиям ведущим к самоубийствам. Когда уровень глутамата очень высокий, он легко проникает в кровоток и вызывает повреждение также периферических нейронов. Накопление высокого уровня глутамата лежит в основе патологического процесса при развитии Бокового Амиотрофического Склероза (БАС), всех типов диабета, патологического снижения памяти и познавательной способности человека, болезни Альцгеймера, аутизма, шизофрении, болезни Паркинсона, мигрени, фибромиалгии, рассеянного склероза, судорожных синдромов, ночного недержания мочи, повышенной гиперактивности, биполярного расстройства, а также развития инсульта. Повышение уровня глутамата может вызвать нарушения артериального давления, чувство тревоги, страха, беспокойства, нервозности, бессонницу, мышечную и костную боль при различных заболеваниях, включая сильную головную боль при мигрени. Таким образом, уменьшение глутамата может помочь уменьшить и боль.
Спокоен как GABA
ГАМК. Нейромедиатор — монополист «отрасли» торможения в нервной системе. Находится в состоянии вечной борьбы за влияние со своим бодрым отцом Глутаматом. Основная функция — гашение возбуждающих сигналов: ГАМК убеждает нейроны (и нас, их «хозяев») не реагировать на провокации агрессивных соседей и соблюдать спокойствие, чтобы не пасть жертвами глутаматных козней инсульта. Вероятно, ГАМК участвует в поддержании нормального цикла сна и повышает усвоение глюкозы. Не исключено, что дирижирует она и какими-то сигнальными путями у растений — не зря же это основная аминокислота апопласта помидоров!
Автор
Редакторы
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — главный тормозной медиатор в нервной системе человека. Но только тех из нас, у кого она уже развита. А чтобы обеспечить нам поистине олимпийское спокойствие, ей иногда помогает пёстрая компания очень известных веществ. Мы познакомимся с ГАМК поближе и узнаем, что эта молекула не так проста, как кажется на первый взгляд.
Нейромедиатор покоя
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты — еще одного нейромедитора — путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК — это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).
Рисунок 1. Синтез ГАМК. При помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) из нейромедиатора глутамата получается другой нейромедиатор — ГАМК.
веб-атлас поведенческой и структурной анатомии Caenorhabditis elegans
ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов — ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя [1]. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70. −90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами — возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).
Рисунок 2. Схема возникновения потенциала действия на мембране клетки. Необходимо изменение содержания ионов внутри и снаружи клетки такой силы, чтобы значение заряда на мембране изменилось и достигло определенного порога. Если это происходит, то мембрана продолжает деполяризоваться дальше, нейрон возбуждается и передает сигнал другим клеткам. Овершут (инверсия) — период, когда потенциал мембраны положителен. Затем следует фаза реполяризации, и заряд мембраны возвращается к прежним значениям.
Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый — на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент — нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините — попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.
Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК — торможение активности нервных клеток в нервной системе.
Рисунок 3. Ионотропный ГАМК-рецептор. Рецептор ГАМКА — гетеропентамер: состоит из 5 белковых субъединиц, которые в зависимости от гомологии аминокислотных последовательностей могут принадлежать к восьми разным семействам (чаще — к α, β, γ; члены ρ-семейства гомоолигомеризуются — получаются рецепторы ГАМКA-ρ, «бывшие» ГАМКC). Это определяет разнообразие ГАМКА-рецепторов. а — Схема строения рецептора. Слева: Каждая из субъединиц на длинном глобулярном N-конце, выходящем на поверхность нейрона, имеет характерную структуру «цистеиновая петля» и участки связывания ГАМК и других лигандов. Далее следуют 4 α-спиральных трансмембранных домена (между последними из них — большая цитоплазматическая петля, ответственная за связывание с цитоскелетом и «внутренними» модуляторами) и короткий C-конец. Справа: Пять субъединиц образуют ионный канал, ориентируясь вторым трансмембранным доменом (оранжевым цилиндром) друг к другу. Это четвертичная структура рецептора. При связывании с двумя молекулами ГАМК рецептор меняет конформацию, открывая пору для транспорта анионов. б — Микрофотография рецептора ГАМК в свином мозге.
а — из «Википедии», б — из статьи [4]
Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке. Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.
Припадки и тревога
ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.
Рисунок 4. ГАМК-ергические пути головного мозга человека. Скопления нервных клеток в глубине мозга рассылают свои отростки в разные отделы нервной системы, чтобы снижать излишний уровень возбуждения.
Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [2]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга — глутаматная, — и ГАМК приобретает роль тормозного (гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.
Само созревание мозга — это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [3]. Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют — слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам — самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая «разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.
Рисунок 5. Гены, отвечающие за созревание мозга, включаются в работу на разных этапах онтогенеза. Эмбриональный и постнатальный периоды разделены точкой P0 (рождение). За рост, созревание и функцию тормозящих клеток отвечают гены DLX, ARX, DCX, RELN. Семейство генов DLX (distal-less homeobox) кодирует гомеодомен-содержащие транскрипционные факторы. Большинство экспрессируется при формировании органов чувств и миграции клеток гребня и вставочных нейронов; регулируют экспрессию гена ARX. ARX (aristaless-related homeobox) кодирует гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор, контролирующий дифференцировку клеток различных органов. В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов. DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) — ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина. При развитии нервной системы волокна радиальной глии ориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память [7].
Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия (экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.
Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.
Таблетка от нервов
Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.
Рисунок 6. Молекула барбитуровой кислоты.
Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы — настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях — например, на фронте — так и поступали — Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не «выключает» человека полностью, слишком мал.
Рисунок 7. Коробочка «Веронала» фирмы Bayer (в верхнем левом углу).
фото автора, сделано в Музее фармации (Рига, Латвия)
Другой класс веществ — барбитураты — сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса — аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты — барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал» (рис. 7). В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.
Об этой и других группах препаратов, применяемых в комплексном лечении уже не тревожности, а депрессии рассказано в «сочном» обзоре «Краткая история антидепрессантов»: со всей подноготной этого состояния, с теориями / гипотезами и сомнениями на их счет [5]. — Ред.
Рисунок 8. Рецептор ГАМКА и сайты связывания с лекарственными препаратами. Наиболее распространенная в ЦНС комбинация субъединиц (около 40 % ГАМКА-рецепторов) — двух α1, двух β2 и одной γ2s, располагающихся вокруг хлоридной поры (вид сверху). GABA site (на поверхности, стык α и β) — место, где ГАМК присоединяется к рецептору; BDZ site (на поверхности, стык α и γ) — сайт связывания бензодиазепинов, ETF site (на β) — этифоксина, NS site (в канале) — нейростероидов. Сайты связывания барбитуратов и этанола предположительно находятся в глубине канала (на трансмембранных доменах). В первом случае, вероятно, главную роль играет β-субъединица, с этанолом же взаимодействуют разные субъединицы, включая ρ и δ, но их чувствительность различается.
Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [6]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа — центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.
ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», — удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота — простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».
γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.
Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.
Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.
Глутамат
В тканях мозга глутамат обнаруживается в больших концентрациях, чем дофамин и серотонин. Глутамат выявлен почти в 40% терминалей синапсов нейронов мозга, включая все кортикальные пирамидальные нейроны и нейроны таламуса, при этом его основную часть не принято считать нейротрансмиттером. Однако глутамат в то же время является основным медиатором, регулирующим и активирующим процессы возбуждения у млекопитающих.
В пирамидных нейронах глутамат первоначально образуется из глутамина при помощи активируемой фосфатом фермента глутаминазы.
Большая часть глутамата, высвобождаемая нейронами, захватывается глиальными клетками и превращается здесь в глутамин, который затем вновь возвращается в нейроны, превращаясь в глутамат.
Глутаминовая кислота регулирует пластичность синапсов, рост и развитие нейронов, принимает участие в процессах запоминания, обучения и регуляции движений.
Проекции глутаматергической системы обнаруживаются в базальных ганглиях и лимбической системе.
Рецепторы, чувствительные к глутамату, делятся на два типа: ионотропные и метаботропные.
Рецепторы глутамата
Ионотропные рецепторы дифференцируются на основе их чувствительности к синтетическому деривату глутамата NMDA, AMPA (альфа-амино 3-гидрокси-5-метил-4-изоксизолепропионовая кислота) и каинату.
Метаботропные рецепторы (G-протеин) принимают участие в регуляции нейромодулирующего эффекта глутамата.
Одним из основных рецепторов глутамата, представляющих ее центральный компонент глутаматергической системы, считается NMDA-рецептор.
Согласно современным представлением, NMDA-рецептор принимает участие в механизме галлюцинаторного эффекта, спровоцированного интоксикацией фенциклидином.
Дисфункция глутаматергической системы
Глутаматергическая система оказывает тормозящее влияние на дофаминергическую систему и сложное, чаще активирующее, действие на активность серотонинергических нейронов, в частности, выполняя роль возбуждающего медиатора лимбической коры. В свою очередь, дофаминергическая система оказывает влияние на активность глутаматергической системы в стриатуме и кортексе. Напомним, что дофаминергическая система активируется глутаматергической системой и тормозится через промежуточные соединения ГАМК-ергической системы.
 | Для выявления влияния нейромедиаторов на развитие шизофрении необходимо проводить лабораторные обследования пациентов |
Эти нейротрансмиттерные системы с помощью сложных механизмов взаимодействуют между собой, обеспечивая при этом оптимальное функционирование нейрональных сетей лобно-височно-таламических областей мозга. Сбой в глутаматергической системе, например, вследствие регулярного приема каннабисса, искажает взаимодействие других систем нейромедиаторов, в частности, проявляясь синдромом гиперактивности дофаминергической системы, который, как известно, характеризуется продуктивной психотической симптоматикой.
По мнению некоторых исследователей, «дофаминовый эндофенотип шизофрении» как бы вторично способен на протяжении длительного времени вызывать гипофункцию NMDA-системы и ухудшать трансмиссию этого медиатора. Непрерывное усиление активности глутаматергической системы приводит к уменьшению синтеза синаптических протеинов, тем самым понижая жизнеспособность нейронов. При этом они не погибают, но функционируют как бы в в ослабленном режиме.
Специфичный транспортер неорганического фосфора локализован избирательно на терминалях глутаматергических нейронов.
Роль глутаминовой кислоты в патогенезе шизофрении стала интересовать исследователей после обнаружения глутамат антагонистических эффектов у некоторых препаратов (фенциклидин, кетамин ) (Chen G., Weston J., 1960). Интерес к глутамату заметно усилился после выяснения роли, так называемых «генов риска шизофрении»: дисбендина и нейрегулина в системе, охраняющей рецепторы глутамата.
В дальнейшем, при шизофрении было обнаруженно значительное ослабление активности глутаматергической системы в области фронтальной коры, что, предположительно, могло вести к снижению активности глутаматергической передачи, нарушению структуры рецепторов NМДА, расположенных на кортиколимбических ГАМК-ергических нейронах. Предполагалось, что сдерживающая сторона глутамата, регулирующего активность нейротрансмиттеров, при этом слабела и в конечном итоге способоствовала увеличению выброса дофамина.
Многие исследователи отмечают, что при шизофрении изменения глутаматной системы затрагивают транспорт и метаболизм глутамата.
Уровень глутамата снижен в спинномозговой жидкости больных шизофренией.
Магнитно-резонансная спектроскопия обнаружила снижение глутаматной активности в пирамидальных нейронах префронтальной области коры мозга. Некоторые изменения, обнаруженные в структурах мозга больных шизофренией, отражаются в тромбоцитах периферической крови, в которых обнаружены компоненты глутаматной системы, в частности, ферменты метаболизма глутамата: белок, подобный глутаматсинтетазе и глутаматдегидрогеназа.
В исследовании Г.Ш. Бурбаевой. с соавт. (2007) была выявлена достоверная положительная корреляция количества белка, подобного глутамитсинтетазе с баллами по шкале PANSS негативной симптоматики, особенно по таким симптомам, как плохая коммуникабельность, притупленный аффект, эмоциональная отгороженность и отрицательная корреляция с возбуждением и выраженностью идей величия. Ученые также выявили наличие положительной корелляции между выраженностью эмоциональной отгороженности и количеством глутаматдегидрогеназы. На основании результатов исследования был сделан вывод, что количество белка, подобного глутаматсинтетазе, в тромбоцитах дает возможность предсказать эффективность терапии антипсихотиками в отношении негативной симптоматики.
В настоящее время теорию токсикоза связывают с нарушением активности рецепторов глутаматной системы.
М.Я. Серейский (1941), И.Г. Равкин (1956), С.Г. Жислин (1965) в своей токсико — гипоксической теории патогенеза шизофрении, придавали важное значение тканевой гипоксии мозга, недостаточности его кровоснабжения, особенно характерной для кататонии. В данной теории существенное значение уделялось исследованию тканевой гипоксии, окислительным процессам тканей мозга, изменению углеводного-фосфорного обмена, нарушению общего обмена.
Ранее предполагали, что при шизофрении имеют место патология со стороны азотистого обмена и нарушение ферментативных процессов в ЦНС. К развитию токсического процесса и гипоксии, по его мнению, могут привести соматические болезни, инфекционные, эндокринные нарушения, травмы черепа, наследственные заболевания и даже психогенные травмы.
Отметим, что обменные процессы при шизофрении также изучали отечественные психиатры Л.И. Ландо, А.Е. Кульков и др.
Современная гипотеза внешнего токсикоза является одной из наиболее популярных теорий патогенеза шизофрении. Согласно данной теории, в условиях токсикоза нормальный процесс трансмиссии между нейронами нарушается. Вместо обычного процесса возбуждения складывается ситуация «смертельно возбужденных нейронов», которую невозможно контролировать. Включения механизма возбуждения как бы не вовремя или без адекватного контроля приводит к тому, что важные синапсы или даже целые группы нейронов разрушаются, что проявляется дегенерацией нервной ткани (Stahl S., 2001).
Полагают, что экзотоксический процесс запускается патологическим процессом, вызывающим избыточную глутаматную активность. Это приводит к чрезмерному открытию кальциевых каналов с последующим отравлением клетки избыточным количеством кальция и образованию свободных радикалов. Последние атакуют клетку, негативно воздействуя на ее мембрану и органеллы, в конечном счете разрушая ее (Stahl S., 2001). Подтипом глутаматного рецептора, опосредующего дегенеративное экзотоксическое отравление, считается подтип NМДА (Н-метил-D-аспартат).
В последнее время американские ученые университета в Балтиморе предложили новую патофизиологическую модель шизофрении, построенную на основе эффекта кетамина (анестетик, широко применяющийся в стоматологии) и фенциклидина на NMDA-рецепторы. Фенциклидин и кетамин являются антагонистами этих рецепторов. Они блокируют ионные каналы (некоторые исследователи полагают, что в качестве вторичных внутриклеточных посредников действия глутамата выступают ионы кальция) и могут вызывать изменение восприятия и когнитивные нарушения, напоминающие симптоматику шизофрении.
| | Узнайте больше о симптомах шизофрении |
С помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) было обнаружено, что кетамин увеличивает объем регионарного мозгового кровотока в передней поясной коре и уменьшает кровоток в гиппокампе и мозжечке. Создается впечатление, что гипоглутаматергическое состояние первоначально развивавается в гиппокампе. Это угнетает передачу возбуждающих импульсов в область передней поясной извилины и височной коры. Интересно отметить, что носители гаплотипа риска шизофрении, в частности, нейрегулина 1, как правило, отличаются небольшими размерами гиппокампа. По мнению F. Ebner et al., (2006) осложнения, разививающиеся во время беременности и родов, могут также способствовать уменьшению объема гиппокампа, что увеличивает риск развития шизофрении.
Имеются сведения об увеличении в мозге больных шизофренией числа NMDА. Изменения обнаруживаются в некоторых кортикальных образованиях, включая префронтальную кору могут свидетельствовать об ослаблениие их иннервации глутаматом. Возможно, это ослабление cвязано как с морфологическими, так и функциональными изменениями в данной области коры мозга.
Препараты, блокирующие кальциевые электроуправляемые каналы, эффективны при патологическом возбуждении, но при этом они практически не влияют на электрическую активность нейронов.
С терапевтической точки зрения, представляет интерес эффективность агонистов глутаматных рецепторов (глицин, циклосерин, особенно в отношении негативной симптоматики, наблюдающейся в процессе терапии шизофрении этими препаратами (Deakin J., 2000; Tuominen H. et al., 2005; Carpenter W. et al., 2005).