вторичный гипопаратиреоз что это такое

Что такое гипопаратиреоз? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Ананьева А. Ш., эндокринолога со стажем в 4 года.

Определение болезни. Причины заболевания

Гипопаратиреоз — это заболевание, возникающее из-за недостаточной секреции паращитовидными железами паратиреоидного гормона или нечувствительностью тканей организма к его действию. Патология сопровождается снижением содержания кальция в крови, что проявляется судорогами, болями в костях, мышцах и нарушениями сердечного ритма.

Гипокальциемия — стойкое снижение содержания общего кальция в крови ниже 2,2 ммоль/л, ионизированного кальция ниже 1,1 ммоль/л.

Наиболее частые причины гипопаратиреоза:

Симптомы гипопаратиреоза

К основным симптомам гипопаратиреоза относятся:

Кроме того, при заболевании отмечаются боли в костях, головные боли, снижение зрения и двоение в глазах.

Патогенез гипопаратиреоза

Концентрация внеклеточного кальция регулируется в узких пределах основными факторами:

Паращитовидные железы в зависимости от концентрации ионизированного кальция крови выделяют определённое количество паратиреоидного гормона. При низкой концентрации ионов кальция в крови секреция паратиреоидного гормона увеличивается. И наоборот, высокая концентрация кальция подавляет секрецию паратгормона. При первичном поражении паращитовидных желёз (операция, травма), в результате их недоразвития, при нарушении действия паратгормона или чувствительности к нему паратиреоидный гормон перестаёт регулировать фосфорно-кальциевый обмен. В результате возникает синдром гипокальциемии.

Классификация и стадии развития гипопаратиреоза

В зависимости от причин заболевания выделяют следующие виды гипопаратиреоза:

1. Повреждение паращитовидных желёз:

2. Снижение функции паращитовидных желёз:

3. Недоразвитие паращитовидных желёз (врождённый гипопаратиреоз):

Также существует ряд заболеваний, которые клинически имитируют гипопаратиреоз, но на самом деле представляют собой вторичный гиперпаратиреоз (гипокальциемия и высокий уровень ПТГ):

По течению выделяют:

Осложнения гипопаратиреоза

Диагностика гипопаратиреоза

Для постановки диагноза в первую очередь собирают анамнез болезни (историю заболевания) и осматривают пациента.

Врачу важно знать:

При осмотре пациента врач обращает внимание на следующие симптомы [3] :

Для подтверждения гипокальциемии проводят следующие исследования (не менее двух раз) [3] :

Для уточнения причин гипокальциемии:

Инструментальные методы для подтверждения гипокальциемии не требуются, их проводят для исключения других заболеваний и уточнения осложнений гипопаратиреоза [3] :

По результатам дополнительных методов исследования могут быть рекомендованы консультации других специалистов:

Лечение гипопаратиреоза

Немедикаментозное лечение:

Медикаментозное лечение — при хронической гипокальциемии основной задачей медикаментозного лечения является восстановление фосфорно-кальциевого баланса в организме. С этой целью назначают [3] [6] [10] :

Лечение гипокальциемии, вызванной дефицитом магния или сопровождающееся им, требует применения препаратов магния в сочетании с витамином Д и солями кальция.

Для лечения острой гипокальциемии необходимо уменьшить концентрацию кальция в крови ниже 1,9 ммоль/л:

Прогноз. Профилактика

Прогноз для жизни благоприятный. Чаще всего лечение осуществляется амбулаторно. Контроль и эффективность лечения оценивается по отсутствию клинических проявлений гипокальциемии (боли в костях, судорог, возбудимости), нормализации показателей фосфора и кальция.

При первичном назначении терапии, смене лекарственных препаратов или подборе доз необходим контроль кальция и фосфора. Для этого пациенту следует посещать эндокринолога один раз в 7-10 дней.

При налаженной стабильной терапии консультация эндокринолога необходима один раз в 3-6 месяцев. Наблюдение офтальмолога для контрольного осмотра проводят один раз в 6-12 месяцев.

Для компенсации заболевания требуется поддерживать уровень электролитов:

Профилактика гипопаратиреоза должна быть комплексной, она включает предупреждение:

Источник

Гипопаратиреоз

Гипопаратиреоз – заболевание, развивающееся вследствие недостатка паратгормона, секретируемого паращитовидными железами, или нарушения рецепторной тканевой чувствительности к нему. Снижение функциональной активности паращитовидных желез различного генеза наблюдается у 0,3—0,4% населения и может возникнуть в любом возрасте, приводя к нарушению обмена кальция и фосфора. Различают врожденный, послеоперационный, посттравматический, аутоиммунный и идиопатический гипопаратиреоз. В ходе диагностики гипопаратиреоза важное значение имеет определение содержания паратгормона, Са и Р в крови, выявление остеосклероза при рентгенологическом исследовании и денситометрии.

МКБ-10

Общие сведения

– заболевание, развивающееся вследствие недостатка паратгормона, секретируемого паращитовидными железами, или нарушения рецепторной тканевой чувствительности к нему. Снижение функциональной активности паращитовидных желез различного генеза наблюдается у 0,3—0,4% населения и может возникнуть в любом возрасте, приводя к нарушению обмена кальция и фосфора.

Причины гипопаратиреоза

Паратгормон совместно с гормоном щитовидной железы кальцитонином и витамином D отвечает за регуляцию в организме фосфорно-кальциевого обмена. Его недостаток вызывает снижение в крови уровня кальция и повышенное содержание фосфатов. В результате нарушается минеральный баланс (равновесие между ионами К, Na, Mg), проницаемость клеточных мембран, что проявляется усилением нервно-мышечной возбудимости и судорогами. Гипокальциемия и гиперфосфатемия способствуют отложению солей кальция во внутренних органах и на стенках кровеносных сосудов.

Развитие гипопаратиреоза нередко бывает связано с заболеваниями щитовидной железы, что объясняется их близким анатомическим расположением и тесной функциональной взаимосвязью. Гипопаратиреоз может развиваться в результате:

Классификация гипопаратиреоза

Современная эндокринология выделяет следующие формы гипопаратиреоза, обусловленные характером течения заболевания:

С учетом причины выделяют гипопаратиреоз:

Симптомы гипопаратиреоза

В зависимости от сведенных судорогой мышц развиваются характерные проявления со стороны соответствующих органов.

Судорожный синдром при гипопаратиреозе проявляется спазмом мышц:

При гипопаратиреозе судороги отличаются болезненностью, при легкой форме заболевания возникают 1-2 раза в неделю, могут длиться минуты; при тяжелой форме возникают неоднократно за сутки и продолжаются несколько часов. Могут появляться спонтанно, а могут провоцироваться какими либо внешними раздражителями (механическими, болевыми, термическими, электрическими). Спазм мускулатуры может сопровождаться бледностью кожи, перепадами давления, сердцебиением, расстройством пищеварения (рвотой, поносом). В тяжелых случаях гипопаратиреоза пациенты могут терять сознание.

При длительном низком уровне Ca в крови у пациентов с гипопаратиреозом отмечаются изменения психики: снижение интеллекта, памяти, неврозы, эмоциональная лабильность (депрессия, тоска), расстройство сна.

При длительном гипопаратиреозе возможно развитие катаракты (помутнения хрусталика со снижением остроты зрения и развитием слепоты). При латентном течении заболевания спазмы мышц могут возникать при острых инфекциях, интоксикации, беременности, недостаточности витаминов.

Осложнения

При спазме мускулатуры рук усиливается тонус сгибательных мышц, (рука принимает позицию «руки акушера»). При мышечных судорогах в ногах сильнее напряжены разгибательные мышцы (сгибание подошвы – «конская стопа»). Отмечается болезненность судорог во время приступов тетании, но пациент находится в сознании. Спазм гладкой мускулатуры может проявиться печеночной или почечной коликой.

Диагностика

Диагностика явных клинических форм гипопаратиреоза основана на результатах внешнего осмотра больного, присутствия типичного анамнеза (перенесенные операции на щитовидной или паращитовидных железах, лучевая терапия радиоактивным йодом), симптомов повышенной нервно-мышечной возбудимости (судорожная готовность или приступы тонических судорог).

Лабораторная диагностика гипопаратиреоза подразумевает исследование уровня кальция и фосфора, паратгормона в крови и моче. При гипопаратиреозе отмечается гиперфосфатемия, гипокальциемия, снижение концентрации паратгормона в сыворотке крови, гипокальциурия, гипофосфатурия.

Лечение гипопаратиреоза

Терапия гипопаратиреоза и предупреждение судорожных приступов проводится под постоянным контролем эндокринолога. Назначается диета, богатая кальцием, магнием и бедная фосфором (молочная продукция, овощи, фрукты). Резкое ограничение или отказ от мясных продуктов необходим в период обострения гипопаратиреоза. Важен прием с пищей витамина D2 (эргокальциферола), который содержится в желтке яиц, печени, рыбьем жире.

При гипопаратиреозе назначаются препараты кальция (кальций карбонат, глюконат кальция). Для повышения всасывания в кишечнике кальция обязателен его одновременный прием с хлоридом аммония, желудочным соком или разведенной хлористоводородной кислотой. Компенсация состояния при гипопаратиреозе монотерапией кальция не позволяет полностью нормализовать его уровень в крови, поэтому дополнительно применяют препараты витамина D (эргокальциферол, альфакальцидол, колекальциферол). Для активации выработки витамина D в собственном организме пациентам с хроническим гипопаратиреозом рекомендовано умеренное физиотерапевтическое ультрафиолетовое облучение или принятие солнечных ванн.

Для профилактики судорожного синдрома назначают противосудорожные и успокаивающие препараты (люминал, бромиды); в случае гипокальциемического криза внутривенно вводят раствор глюконата кальция.

Прогноз при гипопаратиреозе

Прогностические данные при гипопаратиреозе – благоприятные. Лечение гипопаратиреоза и предупреждение судорожных приступов требуют постоянного контроля врача-эндокринолога. Контроль осуществляют с целью оценки компенсации заболевания и коррекции курса лечения 1 раз в 3 месяца, один раз в полгода необходим осмотр врача – окулиста по поводу возможного развития катаракты.

Профилактика гипопаратиреоза

С целью предупреждения гипопаратиреоза при проведении хирургического вмешательства на щитовидной железе применяются щадящие оперативные техники по отношению к паращитовидным железам. Пациентам с рецидивирующим токсическим зобом во избежание развития гипопаратиреоза рекомендуется проводить лучевую терапию радиоактивным йодом вместо хирургической операции. Важное значение имеет профилактика послеоперационных осложнений (спаек, инфильтратов), которые могут нарушить кровоснабжение околощитовидных желез, а также раннее обнаружение у пациентов после хирургического вмешательства на щитовидной железе симптомов повышенной нервно-мышечной возбудимости и своевременное принятие мер.

Для предупреждения судорожного синдрома и развития острого гипокальциемического криза при гипопаратиреозе необходимо исключение провоцирующих факторов, профилактика интоксикаций и инфекций. Пациентам с гипопаратиреозом необходимо придерживаться диеты: она должна быть обогащена кальцием и ограничена фосфором, обязательно необходимо полностью отказаться от мясных продуктов, так как они вызывают развитие тетании. При гипопаратиреозе осуществляется диспансерный контроль за содержанием Ca и P в крови.

Источник

Гипопаратиреоз

В организме человека, по разным причинам, может возникнуть недостаток паратгормона, из-за которого и развивается гипопаратиреоз. Согласно статистике, патологией страдает 0,3-0,4 процента населения планеты. Причем возникнуть она может вне зависимости от возраста, пола человека. Заболевание требует серьезного и адекватного подхода, так как возможны опасные последствия, вплоть до летального исхода. Для этого предусмотрена детальная и дифференцированная диагностика гипопаратиреоза, применение новейших методов лечения и меры профилактики, благодаря которым можно избежать опасной симптоматики или снизить ее интенсивность.

Что такое гипопаратиреоз

Паращитовидная железа вырабатывает секрецию парагормона, и ввиду различных патологических фактов, возможен недостаток вещества. У больного возникает сбой в обменных процессах, касаемых важных для организма фосфора и кальция. Также провоцировать состояние может нарушение чувствительности тканей, рецепторов к паратгормону. На этом фоне происходит понижение показателей активности паращитовидки, ведущей к тем же обменным нарушениям.

Существуют разные виды гипопаратиреоза – идиоптический, врожденный, посттравматический, послеоперационный и аутоиммунный. В крови человека меняется уровень содержания паратгормонов Р и Са, а на денситометрии, при рентгене отражается стадия остеосклероза.

Современные представители специализации эндокринология выделяют несколько форм проявления гипопаратиреоза, обуславливая характером течения, симптоматикой заболевания.

Острая

У больного часто возникают сильные приступы судорог, прерывистое дыхание, учащенный пульс, мощная слабость, быстрая утомляемость. Состояние сложно компенсируется.

Хроническая

Приступы возникают не часто, их провокаторами являются инфекционные процессы, нагрузки физического плана, стрессы, перенапряжение, критические дни, усталость. Переохлаждение, длительное нахождение на жаре, открытом солнце. Состояние может обостряться в весенний, осенний сезоны. При адекватном отношении к проблеме и соответствующем лечении формируется стойкая ремиссия на длительное время.

Скрытая (латентная)

Наружные признаки практически отсутствуют, но болезнь кроется внутри организма и может потихоньку развиваться. Для выявления требуется детальное исследование организма.

Причины гипопаратиреоза

Симптомы и последствия

Главная клиническая деталь заболевания – пациент страдает судорогами. В его организме усиливается мышечная, нервная возбудимость из-за дефицита паратгормона. На этом фоне наблюдаются мощные мышечные сокращения, при которых пациент ощущает сильные боли. Данный признак именуется в медицине «тетанический».

Перед судорогами у больного могут наблюдаться скованность мышечной ткани, онемение, ощущение «мурашек» в зоне верхней губы, пальцев рук и нижних конечностей, похолодание и покалывание. Затем возникают сами судороги, и, как правило, они имеют симметричный характер, то есть с обеих сторон. Сначала рефлексируют мышцы рук, далее ножные. В редких случаях спазмируют лицевые мышцы внутренних органов и тела.

Спазм мышечной структуры нередко сопровождается бледностью кожных покровов, учащенным сердцебиением, резкими скачками давления, расстройствами в ЖКТ – рвота, понос. В тяжелых случаях больной может потерять сознание.

Нарушения в вегетатике – наблюдается:

Нарушается сердечная деятельность, повышается чувствительность к резким звукам, громким разговорам, музыке. Из вкусовых – человек слишком восприимчив к кислым, сладким и острым блюдам. Сбивается терморегуляция – больному или слишком, жарко или возникает озноб.

Последствия

Если в организме присутствует дефицит кальция на протяжении длительного времени, то возникают проблемы с психикой человека, его памятью. Развивается бессонница, раздражительность, неврозы, эмоциональные срывы, депрессия, тоска, снижаются интеллектуальные способности.

При хроническом течении болезни формируются и трофические патологии:

У детей при гипопаратиреозе неправильно формируются зубы, наблюдается гипоплазия зубной эмали, развитие кариеса и отставание в росте.

Длительное течение заболевания приводит к формированию катаракты, при котором происходит помутнение глазного хрусталика, снижение остроты зрения и развитие слепоты. Латентное (скрытое) течение выявляется спазмами мышечной структуры, частыми вирусными, грибковыми и бактериальными инфекциями, авитаминозом и интоксикациями.

Лечение

Диета

В рацион необходимо включать продукты, богатые кальцием, но при этом содержащие малое количество фосфора. Сюда относятся фрукты, овощи, кисломолочная продукция.

В моменты обострения болезни следует отказаться от мясной пищи.

В рационе должен присутствовать витамин D2- ергокальциферол, поэтому в меню нужно включить яйца, печень, рыбий жир.

Профилактика

Чтобы при оперативном вмешательстве не возникло опасных последствий, применяется щадящая техника, не задевающая паращитовидный орган.

При рецидивирующем типе токсического зоба, чтобы избежать развития гипопаратиреоза, применяется лучевая терапия с йодом радиоактивным вместо хирургического вмешательства.

Большое значение имеет профилактика осложнений после операций – работа со спайками, инфильтратами. Данные патологии могут вызвать сбой кровоснабжения в зону околощитовидных желез. Важно вовремя после операции обнаружить признаки нервно-мышечной возбудимости.

Прогнозы

При гипопаратиреозе прогноз благоприятен, главное – применить адекватное лечение. Правильная компенсация и контроль врача-эндокринолога хотя бы 1 раз в полгода позволяет не только не развиваться гипопаратиреозу, но и опасным последствиям патологии. Еще лучше, если проводить корректирующие курсы лечения 1 раз в 3 месяца и соблюдать все рекомендации профильного специалиста.

Источник

Гипопаратиреоз

Общая информация

Краткое описание

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

2. Послеоперационный гипопаратиреоз – развивается в результате хирургического вмешательства на щитовидной железе или других органах шеи с повреждением паращитовидных желез, обычно возникает после полного удаления щитовидной железы (тиреоидэктомия);

3. Посттравматический гипопаратиреоз развивается в результате:

4. Аутоиммунный гипопаратиреоз встречается при полигландулярной аутоиммунной болезни.

По течению:
острая стадия – состояние трудно компенсируется, часто возникают тяжелые приступы судорог;

хроническая стадия – нечастые приступы провоцируются инфекциями, физической нагрузкой, нервным перенапряжением, менструацией, психологической травмой. Обострения гипопаратиреоза обычно возникают весной и осенью. Адекватное лечение позволяет добиться длительной ремиссии.

латентная (скрытая) стадия – внешние проявления отсутствуют, обнаруживаются нарушения на биохимическом уровне и при проведении специального обследования.

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез [3].

• при аутоиммунном гипопаратиреозе – кандидоз, признаки надпочечниковой недостаточности.

При легкой форме заболевания судороги возникают 1-2 раза в неделю, могут длиться минуты;
При тяжелой форме возникают неоднократно за сутки и продолжаются несколько часов. Спазм мускулатуры может сопровождаться бледностью кожи, перепадами давления, сердцебиением, расстройством пищеварения (рвотой, поносом). В тяжелых случаях гипопаратиреоза пациенты могут терять сознание (Таблица 1).

Таблица 1. Клинические симптомы гипопаратиреоза

ДыхательныхЖелудочно-кишечного трактаФибриллярные подергивания, тонические судороги; парестезииЛаринго- и бронхоспазмДисфагия, рвота, поносы или запорыДругие клинические проявленияТрофические нарушенияИзменения психикиЖар, озноб, головокружение, боли в области сердца, сердцебиениеКатаракта, дефекты эмали зубов, ломкость ногтей, нарушение роста волос, раннее поседениеНеврозы, снижение памяти, бессонница, депрессия

При гипопаратиреозе происходят изменения со стороны зубочелюстной системы: у детей – нарушения формирования зубов, дефекты эмали; у больных всех возрастных групп – кариес, дефекты эмали зубов. У детей также происходит задержка роста [5]. 12.3

Лабораторные исследования
Лабораторная диагностика гипопаратиреоза подразумевает исследование Ca, P и ПТГ в сыворотке крови и исследование Ca и P в моче (Таблица 2,3).

Таблица 2. Референсные значения Са, Р и паратгормона в крови:

Показатели Са, Р и паратгормона в кровиРеферентные значенияпри гипопаратиреозе1Ионизированный кальций:ммоль/л ↓Новорожденные1,05 – 1,37Дети от 1 года до 16 лет1,29 – 1,31Взрослые1,17 – 1,292Паратгормон16-62 пг/мл ↓0-22 года12,0-95,023-70 лет9,5-75,071-90 лет4,7-114беременность от 1 до 40 недель9,5-75,0 пг/мл3Фосформмоль/л ↑Взрослые0,81-1,45 ммоль/лноворожденные1,19-2,78 ммоль/л.

Таблица 3. Референсные значения Са, Р в моче:

• МРТ выявляет кальцинаты во внутренних органах, подкожной клетчатке, ганглиях головного мозга.

Источник

Гипопаратиреоз

Аннотация

Гипопаратиреоз — это заболевание, характеризующееся низкими циркулирующими концентрациями паратиреоидного гормона (ПТГ), недостаток которого приводит к снижению концентрации кальция и повышению концентрации фосфора в крови. Вызванное гипокальциемией повышение нервно-мышечной проводимости обуславливает симптомы гипопаратиреоза, включающие ощущение покалывания, мышечные спазмы и судороги. Самая распространенная причина этого заболевания — случайное повреждение или удаление паращитовидных желез в ходе операций на шее, реже оно вызывается генетическими, идиопатическими или аутоиммунными причинами. Традиционная схема лечения включает активные метаболиты витамина D и/или препараты кальция, но при подобной терапии не происходит полного замещения всех функций ПТГ, что может вызывать осложнения как в ранние сроки (например, гипокальциемия, гиперкальциемия, повышение почечной экскреции кальция), так и в долгосрочной перспективе (например, нефрокальциноз, мочекаменная болезнь и формирование кальцификатов в головном мозге). Новым вариантом лечения стала заместительная терапия ПТГ. В ходе клинических испытаний с максимальной продолжительностью исследований до 6 лет было показано, что лечение препаратами человеческого ПТГ(1–34) и ПТГ(1–84) безопасно и эффективно. Рекомбинантный человеческий ПТГ(1–84) был одобрен для лечения гипопаратиреоза в США и Европе, однако его влияние на развитие осложнений в долгосрочной перспективе все еще оценивается. В опубликованных клинических руководствах специалистами единогласно признается необходимость продолжения исследований для оптимизации лечения. В этой статье обобщаются имеющиеся знания о распространенности, патофизиологии, клинической картине гипопаратиреоза и ведении пациентов с данным заболеванием.

Гипопаратиреоз — это заболевание, которое характеризуется полным отсутствием или неадекватным снижением концентрации циркулирующего паратиреоидного гормона (ПТГ), что приводит к гипокальциемии, гиперфосфатемии и повышению выделения кальция с мочой [1, 2]. Наиболее частой причиной заболевания является удаление или повреждение паращитовидных желез в ходе операций на области шеи, например, при тотальной тиреоидэктомии или радикальной диссекции шеи при злокачественных новообразованиях головы и шеи. Другими этиологическими факторами являются аутоиммунные, генетические и очень редко — инфильтративные заболевания (такие как гемохроматоз, болезнь Вильсона — Коновалова и метастазирование) [3, 4]. Открытие множества генетических дефектов, ответственных за развитие гипопаратиреоза, позволило понять физиологию паращитовидных желез. К этим дефектам относятся мутации приобретения функций, которые влияют на внеклеточный кальций-чувствительный рецептор (CaSR) или на гуанин-нуклеотид-связывающий белок 11α (G₁₁α), и мутации потери функций, воздействующие на основные факторы транскрипции или непосредственно на ПТГ [2].

Клинические проявления варьируют от легкой формы заболевания с парестезией (чувство жжения или покалывания) и мышечными судорогами до тяжелых симптомов, таких как ларингоспазм (спазм голосовых связок) и судорожные приступы [2]. Несмотря на то, что на сегодняшний день стандартом лечения является традиционная схема терапии активными метаболитами витамина D и пероральными препаратами кальция, они замещают функции ПТГ не полностью и их прием приводит к отдаленным осложнениям, таким как внескелетная кальцификация. Особое беспокойство вызывает происходящая при отсутствии ПТГ потеря кальция с мочой, которая в перспективе провоцирует развитие нефрокальциноза (кальцификации почечной паренхимы) и нарушения функции почек. Кроме того, результаты ряда клинических исследований показали снижение качества жизни пациентов с гипопаратиреозом. Все это указывает на необходимость появления новых методов лечения. До недавнего времени гипопаратиреоз оставался одним из немногих классических эндокринных дефицитных состояний, для которых не существовало заместительной терапии соответствующим гормоном. Однако клинические испытания продемонстрировали эффективность ПТГ при лечении гипопаратиреоза, что позволило зарегистрировать рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон (рчПТГ(1–84)) как препарат для терапии гипопаратиреоза в США и Евросоюзе и способствовало исследованию новых методов лечения и ранее неизвестных аналогов ПТГ [5, 6]. По мере все более широкого применения современной терапии, решающее значение будут иметь оценка эффективности контроля над заболеванием, появление отдаленных осложнений и качество жизни пациентов.

Эпидемиология

По имеющимся оценкам, распространенность гипопаратиреоза в США, Дании и Италии относительно схожа и составляет 23–37 случаев на 100 000 населения [3], однако в некоторых других странах отмечается более низкая распространенность [7]. Различия между странами могут объясняться различиями в хирургических подходах, поскольку в большинстве случаев заболевание развивается после операции. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволили бы оценить распространенность и заболеваемость гипопаратиреозом не только в США и Европе, поскольку данных о проведении таких исследований из Южной Америки, Азии, Африки и Австралии не поступало. Хотя распространенность наследственных форм гипопаратиреоза у женщин и мужчин примерно одинакова [8], послеоперационный гипопаратиреоз чаще встречается у женщин [9], поскольку женщины более склонны к заболеваниям щитовидной железы и, как следствие, чаще подвергаются тиреоидэктомии [10].

Северная Америка

Наилучшая оценка распространенности гипопаратиреоза в Северной Америке основывается на анализе большой базы данных медицинского страхования США за период 12 месяцев 2007–2008 годов [11]. Распространенность гипопаратиреоза в популяции оценивается в 59 000 взрослых, имеющих медицинскую страховку, и всего в 77 000 взрослых в США. Альтернативный подход, основанный на частоте оперативных вмешательств на области шеи и распространенности хронического гипопаратиреоза как хирургического осложнения с использованием той же базы данных, позволил сформулировать аналогичные выводы [11]. Еще одна оценка распространенности гипопаратиреоза, представлена в кратком изложении и основана на результатах лонгитюдного популяционного Ротчестерского эпидемиологического проекта. Средства медицинской статистики использовались для идентификации всех лиц, проживающих в округе Олмстед, Миннесота, США в 2009 году (средний возраст и стандартное отклонение = 58 ± 20 лет; 71 % женщин), у которых был диагностирован гипопаратиреоз любой этиологии в период с 1945 года по настоящее время [12]. Было выявлено 54 случая гипопаратиреоза, что позволило подсчитать распространенность, составившую 37 на 100 000 населения. Подобная распространенность прогнозирует наличие в США примерно 115 000 лиц больных гипопаратиреозом любой этиологии. В изученной базе данных гипопаратиреоз, развившийся после операций на области шеи составлял 78 % случаев, по другим вторичным причинам — 9 %, как наследственное заболевание был выявлен в 7 % случаев и в 6 % был идиопатическим.

Европа

Для оценки распространенности гипопаратиреоза в Дании использовался Датский национальный реестр пациентов [8, 9, 13]. В этих исследованиях также оценивали смертность и коморбидность, сопоставляя схожих по возрасту и полу пациентов с гипопаратиреозом и контрольную группу. Было выявлено 1849 лиц с послеоперационным гипопаратиреозом и 180 с гипопаратиреозом нехирургической этиологии. Предполагаемая распространенность послеоперационного гипопаратиреоза составила 22 на 100 000 населения, а нехирургического — 2,3 на 100 000 населения. Заболеваемость послеоперационным гипопаратиреозом составила 0,8 на 100 000 человеко-лет [13]. В послеоперационных случаях операции были выполнены по следующим показаниям: злокачественное новообразование (чаще всего рак щитовидной железы) в 30 %, нетоксический зоб (нормальная активность, неонкогенная гипертрофия щитовидной железы) в 37 %; токсический зоб (гиперфункция щитовидной железы) в 25 % и первичный гиперпаратиреоз в 8 % [13]. Распространенность гипопаратиреоза в Норвегии приблизительно в два раза ниже, чем в Дании, и составляет 10,2 на 100 000 населения [5]. Средняя частота госпитализаций по поводу гипопаратиреоза в Италии составила 5,9 на 100 000 человек за год [14].

Механизмы/патофизиология

Для гипопаратиреоза характерно отсутствие или крайне низкие уровни ПТГ, ключевого гормона минерального гомеостаза, в крови. Наиболее распространенной причиной является удаление или повреждение паращитовидных желез в ходе операции. Другими причинами являются аутоиммунные заболевания или генетические нарушения, влияющие на формирование железы или биосинтез и высвобождение ПТГ.

ПТГ и минеральный гомеостаз

Паращитовидные железы контролируют гомеостаз внеклеточного кальция путем секреции ПТГ (рис. 1). В клетках паращитовидных желез ПТГ синтезируется как 115-аминокислотный пептид-предшественник (препроПТГ(1–115)), который позднее модифицируется в полноценный ПТГ, состоящий из 84 аминокислот (ПТГ(1–84)). ПТГ запасается в секреторных гранулах и выбрасывается из паращитовидных желез при уменьшении концентрации ионизированного кальция в циркулирующей крови. Эти изменения улавливаются CaSR — рецептором, связанным с G-белком, который в больших количествах экспрессируется на поверхности клеток паращитовидных желез [15]. Снижение уровней внеклеточного кальция уменьшает передачу сигнала от CaSR посредством G₁₁α и G_qα, что индуцирует заметное повышение высвобождения ПТГ из паращитовидных желез. Секретируемый ПТГ в циркулирующей крови воздействует на связанный с G-белком рецептор ПТГ1 (PTH1R, ПТГ1Р) [16] в костях и почках, повышая плазменные уровни кальция, что приводит к ингибированию секреции ПТГ паращитовидными железами по типу обратной связи [15].

Также ПТГ регулирует уровни фосфата в циркулирующей крови. Действительно, повышение уровней фосфата в циркулирующей крови стимулирует секрецию ПТГ, который воздействует на почки препятствуя реабсорбции фосфатов канальцевым аппаратом [17]. Гомеостаз фосфатов регулируется фактором роста фибробластов 23 (FGF23) — производимым остеоцитами гормоном, который ингибирует реабсорбцию фосфатов канальцевым аппаратом и синтез кальцитриола в почках (также известен как 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(ОН)₂D)) [18].

При развитии гипопаратиреоза отсутствие или низкий уровень ПТГ приводят к гипокальциемии, поскольку нарушается активность остеокластов, что уменьшает высвобождение кальция из кости, усиливается экскреция кальция с мочой и происходит ингибирование синтеза кальцитриола в почках, из-за чего ухудшается абсорбция кальция в кишечнике [19]. В результате дефицита ПТГ увеличивается реабсорбции фосфатов канальцевым аппаратом почек, ведущая к гиперфосфатемии. У пациентов с гиперпаратиреозом была выявлена связь между повышением уровня FGF23 в сыворотке крови и хронической гиперфосфатемией [20].

ПТГ также принимает участие в гомеостазе магния. ПТГ усиливает реабсорбцию магния в почках [21], в то время как тяжелая и продолжительная гипомагнезиемия приводит к развитию гипокальциемии вследствии ингибирования секреции ПТГ и развития резистентности к ПТГ в органах-мишенях [22, 23]. Гипермагнезиемия также может приводить к ингибированию высвобождения ПТГ через активацию CaSR, что способствует развитию гипокальциемии [24, 25].

Послеоперационный гипопаратиреоз

Операции в области шеи — наиболее распространенная причина приобретенного гипопаратиреоза, которая составляет около 75 % от всех случаев гипопаратиреоза [3]. К хирургическим вмешательствам, ассоциированным с развитием гипопаратиреоза, относятся тотальная тиреоидэктомия или радикальная диссекция шеи при злокачественных опухолях головы и шеи. Также причинами гипопаратиреоза могут быть случайное удаление железы, интраоперационная травматизация паращитовидных желез или деваскуляризация железы. К гипопаратиреозу может приводить и паратиреоидэктомия, направленная на удаление, например, одной или нескольких опухолей паращитовидных желез [1, 3, 26].

Транзиторным послеоперационным гипопаратиреозом называют состояние, сопровождающееся полным отсутствием или снижением уровня ПТГ продолжительностью менее шести месяцев, которое развивается у 25–30 % пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию, тогда как постоянный послеоперационный гипопаратиреоз (длительностью более шести месяцев) развивается лишь у 3 % пациентов [27]. К независимым прогностическим факторам транзиторного гипопаратиреоза после тиреоидэктомии относятся: низкие предоперационные уровни ПТГ, сывороточного кальция и 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), аутотрансплантация (реимплантация паращитовидной железы в ткани шеи или предплечья после операций на области шеи) одной или нескольких паращитовидных желез и длительная операция [28]. К факторам риска постоянного гипопаратиреоза после операции на щитовидной железе относятся: степень хирургического вмешательства; диагностированная перед операцией болезнь Грейвса (аутоиммунное заболевание, которое сопровождается гиперфункцией щитовидной железы); невозможность идентифицировать ≥ 2 паращитовидных желез в ходе операции; уровень сывороточного кальция ≥ 1,88 ммоль/л (7,5 мг/дл [норма: 2,12–2,62 ммоль/л или 8,5–10,5 мг/дл]) в течение 24 часов после операции; повторное вмешательство по поводу кровотечения [28]. В редких случаях послеоперационный гипопаратиреоз может дать о себе знать спустя годы после операции в области шеи [29]. Механизм, лежащий в основе этого явления, до конца не выяснен, но причиной могут быть опосредованные возрастом эффекты измененной васкуляризации небольшого количества оставшейся после операции ткани паращитовидных желез [1].

Генетические причины гипопаратиреоза

Гипопаратиреоз имеет генетическую этиологию менее чем в 10 % случаев [3]. Однако хромосомные микроделеции и моногенные аномалии являются наиболее частыми причинами гипопаратиреоза у детей [30]. Генетические формы гипопаратиреоза встречаются в виде компонентов синдромальных расстройств, одиночной эндокринопатии (изолированный гипопаратиреоз) или в виде аутосомно-доминантной гипокальциемии, которая может считаться отдельным типом гипопаратиреоза (табл. 1). Генетические формы резистентности к ПТГ (модуль 1) — отдельной группы состояний, называемых псевдогипопаратиреозом — не рассматриваются в этой статье.

Модуль 1 | Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз — это нарушение, связанное с резистентностью к паратиреоидному гормону (ПТГ). Хотя оно также приводит к гиперкальциемии и гиперфосфатемии, концентрации ПТГ в циркулирующей крови повышаются, что отличает это состояние от гипопаратиреоза. Основными причинами псевдогипопаратиреоза являются генетические или эпигенетические мутации в GNAS — импритинговом гене, кодирующем α‑субъединицу (Gsα) гуанин-нуклеотид-связывающего стимулирующего белка (Gs), и варианты его сплайсинга (рис. 2) [167]. Gsα кодируется 1–13 экзонами GNAS и биаллельно экспрессируется в большинстве тканей, но в некоторых тканях, к которым относятся проксимальные почечные канальцы и щитовидная железа, экспрессия материнской аллели снижается или совсем отсутствует. Гетерозиготные инактивирующие мутации на материнской аллели GNAS приводят к развитию псевдогипопаратиреоза Iа типа. В дополнение к резистентности к ПТГ, у пациентов с гипопаратиреозом Iа типа отмечаются признаки наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО), в том числе низкий рост, ожирение, округлое лицо, подкожные кальцификаты и брахидактилия (укорочение пальцев рук или ног) [167]. Может развиться резистентность к другим гормонам, воздействующим через Gs, например к тиреотропному гормону (ТТГ) и соматотропному-рилизинг гормону. Напротив, мутации GNAS, унаследованные от отца, вызывают псевдопсевдогипопаратиреоз, который характеризуется фенотипом НОО, но без ожирения, нейрокогнитивных аномалий и резистентности к гормонам. Для псевдогипопаратиреоза Ib типа характерны дефекты метилирования GNAS, которые приводят к резистентности к ПТГ, а иногда и к ТТГ [167–169]. Аутосомно-доминантный псевдогипопаратиреоз Ib типа может быть вызван материнскими делециями экзонов AS3–4 GNAS и/или NESP (который кодирует нейроэндокринный секреторный протеин 55 [NESP55; часть общего локуса GNAS]) или близлежащего гена синтаксина 16 (STX16), но молекулярный дефект наиболее распространенной спорадической формы заболевания до сих пор неизвестен. Аномалии кодирующей области GNAS также приводят к развитию псевдогипопаратиреоза Iс типа, который клинически схож с Iа типом, хотя активность Gs и не изменяется in vitro [170]. В отличие от пациентов с псевдогипопаратиреозом Iа и IIb типов, у которых ответ цАМФ на ПТГ притупляется, у пациентов с псевдогипопаратиреозом II типа отмечается обычный ответ. Псевдогипопаратиреоз II типа в некоторых случаях может развиваться при дефиците витамина D [171]. Поскольку в дистальном почечном канальце Gs экспрессируется обоими аллелями, реабсорбция кальция в дистальных трубочках нормальная, и у пациентов с псевдогипопаратиреозом отсутствует риск нефрокальциноза. Лечение резистентности к ПТГ при псевдогипопаратиреозе состоит из активных форм витамина D и препаратов кальция, но цели отличаются от таковых при гипопаратиреозе. В данном случае это нормализация уровня кальция в крови и поддержание уровня ПТГ в нормальном или в незначительно превышающем норму диапазоне. Необходим регулярный контроль показателей крови и периодическое исследование экскреции кальция с мочой.

Изменение концентрации внеклеточного кальция распознается кальций-чувствительным рецептором (CaSR), который экспрессируют клетки паращитовидных желез, почек и костей. CaSR воздействует через гуанин-нуклеотид-связывающий протеин q/11α (G_q/11α), стимулирующий фосфолипазу С (ФЛС), которая катализирует гидролиз фосфотидилинозитол-4,5-бисфосфата (PtdIns(4,5)P₂) в инозитол-1,4,5-трифосфат (Ins(1,4,5)P₃), тем самым повышая уровень кальция внутри клетки. CaSR также воздействует через G_iα протеин, который ингибирует аденилатциклазу (АЦ), что приводит к уменьшению образования цАМФ из АТФ. В клетках паращитовидной железы эти проксимальные сигналы модулируют нисходящие пути, которые изменяют синтез и секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Секретируемый ПТГ воздействует на рецептор ПТГ1 (ПТГ1Р) в чувствительных тканях, которые обладают G_s и G_q/11α белками. У пациентов с генетическими формами гипопаратиреоза были выявлены аномалии в некоторых генах и кодируемых ими белках в путях, связанных с чувствительностью к кальцию и функцией G-белка, активностью митохондрий и образованием тубулина, а также с транскрипцией генов и ремоделированием хроматина [19].

AIRE — аутоиммунный регулятор; CHD7 — хромодомен ДНК-связывающей геликазы 7; DAG — диацилглицерол; GATA3 — GATA-связывающий фактор 3; GCM2 — гомолог отсутствия глиальных клеток 2; HDR — гипопаратиреоз, нейросенсорная глухота и аномалии почек; MELAS — митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами; MTP — митохондриальный трифункциональный белок; TBCE — тубулин-специфический шаперон E; TBX1 — фактор транскрипции T-box, brain 1

Синдром Ди Джорджи. Синдром Ди Джорджи встречается примерно у 60 % детей с проявлениями гипопаратиреоза [30]. Синдром включает гипопаратиреоз, пороки развития выходных отделов сердца, дисморфизм лица, психические заболевания, дисфункцию неба и гипоплазию тимуса [31]. Синдром Ди Джорджи чаще всего развивается в результате гетерозиготной микроделеции 3 миллионов пар оснований в хромосоме 22q11.2 [31], обозначается как I тип синдрома Ди Джорди (также известен как синдром делеции 22q11.2) (табл. 1). Область делеции захватывает ген TBX1, кодирующий фактор транскрипции T-box, brain 1 (белок TBR1), участвующий в развитии паращитовидных желез и тимуса из эмбриональной глоточной области (рис. 2, 3) [32]. Аномалии в функционировании ТВХ1 объясняют все основные фенотипические черты синдрома Ди Джорджи I типа [33].

Таблица 1 | Наследственные формы гипопаратиреоза

АД — аутосомно-доминантный; АР — аутосомно-рецессивный; М — по материнской линии; н/о — не определено; ПТГ — паратиреоидный гормон; ХР — Х-сцепленный рецессивный.
*Дисплазия костей и низкий рост.
‡ Синдром Барттера V типа — это разновидность аутосомно-доминантной гипокальциемии I типа.
§ Роль гена SOX3 в развитии Х-сцепленного гипопаратиреоза неизвестна.

У некоторых пациентов встречается делеция короткого плеча хромосомы 10, обозначенная как синдром Ди Джорджи II типа [19]. Вероятно, за это расстройство ответственна делеция гена, кодирующего актин-связывающий белок небулин (NEBL) (табл. 1) [34], но как дефицит NEBL сказывается на развитии гипопаратиреоза, пока неясно.

Также у некоторых пациентов с синдромом Ди Джорджи встречаются признаки, характерные для синдрома CHARGE: колобома (расщепление одной или нескольких структур глаза), аномалии развития сердца, атрезия хоан (врожденная аномалия носового дыхания), замедление роста и аномалии мочеполовой системы и/или слуха [35]. CHARGE-синдром развивается в результате гетерозиготных мутаций в хромодомене ДНК-связывающей хеликазы 7 (CHD7) (табл. 1) [35], которая экспрессируется клетками глоточной эктодермы [36] и, возможно, играет роль в развитии глоточной области.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа. Аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа, который также называют синдромом аутоиммунной полиэндокринопатии, кандидоза и эктодермальной дистрофии, представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется иммунодефицитом и аутоиммунной деструкцией таких эндокринных органов, как паращитовидные железы, кора надпочечников и яичников (рис. 2, табл. 1) [37]. Аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа вызывают мутации в аутоиммунном регуляторе (AIRE). Белок AIRE экспрессируется эпителиальными клетками мозгового вещества тимуса [38] и способствует развитию иммунологической толерантности к собственным антигенам путем удаления клонов аутореактивных Т-клеток в тимусе [39]. Клинически аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа определяется наличием как минимум двух компонентов триады, которая включает кандидоз кожи и слизистых (инфицирование Candida spp. кожи, слизистых оболочек или ногтей), гипопаратиреоз и недостаточность коры надпочечников [40]. Однако заболевание также может быть ассоциировано с разнообразными аутоиммунными нарушениями, такими как гонадная недостаточность, алопеция, пернициозная анемия, витилиго и сахарный диабет I типа, а может проявляться лишь изолированным гипопаратиреозом [41]. У пациентов могут быть такие признаки эктодермальной дистрофии, как гипоплазия зубной эмали [42], а также повышенный риск развития рака полости рта [43].

Синдром гипопаратиреоза, нейросенсорной глухоты и почечных аномалий. Синдром гипопаратиреоза, нейросенсорной глухоты и почечных аномалий (HDR-синдром) — это аутосомно-доминантное заболевание, при котором у пациентов часто развивается гипокальциемия при неопределяемой, низкой или необъяснимо нормальной концентрации ПТГ в сыворотке крови [44, 45]. Кроме этого, HDR-синдром ассоциирован с билатеральной симметричной нейросенсорной глухотой и почечными аномалиями, которые в основном представлены кистами, сдавливающими клубочки и канальцы, что приводит к развитию почечной недостаточности [45]. Причиной развития HDR-синдрома являются гетерозиготные мутации в GATA-связывающем факторе 3 (GATA3) [46] у зародыша (табл. 1). Этот транскрипционный фактор, имеющий два домена типа «цинковые пальцы», опосредует экспрессию ПТГ (рис. 2) и участвует в эмбриональном развитии общих зачатков паращитовидных желез и тимуса (рис. 3) [47–50].

У людей паращитовидные железы развиваются из энтодермы третьего и четвертого глоточных карманов [48], тогда как у мышей они развиваются вместе с тимусом из энтодермы третьего глоточного кармана [48, 50]. Исследования на мышиных моделях показали, что группа факторов транскрипции опосредует развитие третьего глоточного кармана и формирование общего зачатка паращитовидных желез и тимуса [48, 50]. Эти факторы транскрипции действуют согласованно в пространстве и времени. Например, для развития третьего глоточного кармана необходим белок T-box 1 (TBX1), который экспрессируется клетками глоточной энтодермы [32], тогда как GATA-связывающий фактор 3 (GATA3), который экспрессируется клетками общих зачатков паращитовидных желез и тимуса позднее, чем TBX1, способствует дифференцировке и сохранению клеток-предшественниц паращитовидных желез и тимуса [47, 48]. Более того, GATA3 регулирует экспрессию гомолога отсутствия глиальных клеток 2 (GCM2), который экспрессируется паращитовидным доменом общего зачатка и опосредует начальные стадии органогенеза паращитовидных желез [47, 48]. Паратиреоидным доменом также экспрессируется фактор транскрипции MAFB, который облегчает отделение паращитовидных желез от тимуса и миграцию паращитовидных желез к щитовидной железе. GATA3, GCM2 и MAFB действуют синергично, что усиливает экспрессию паратиреоидного гормона (ПТГ) [49]. Поскольку экспрессия GATA3, GCM2 и MAFB сохраняется и у взрослых, вероятно, эти факторы транскрипции играют роль в постнатальной экспрессии ПТГ [49].

EYA1 — гомолог отсутствия глаз 1; HOXA3 — гомеобокс A3; PAX — белок, содержащий парный домен; SIX (Sine oculis homeobox homologue) — гомолог Sine oculis (so) Drosophila melanogaster c гомеобоксом.

Митохондриальные заболевания, ассоциированные с гипопаратиреозом. Поступали сообщения о развитии гипопаратиреоза при трех заболеваниях, ассоциированных с митохондриальной дисфункцией: синдроме Кернса — Сейра, синдроме митохондриальной энцефаломиопатии с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS), а также при синдроме дефицита митохондриального трифункционального белка (mitochondrial trifunctional protein, МТР) (рис. 2, табл. 1) [51–53]. Синдром Кернса — Сейра характеризуется прогрессирующей периферической офтальмоплегией (паралич глазных мышц) и пигментной ретинопатией, которые развиваются в возрасте менее 20 лет [52]. Делеции, дупликации и миссенс-мутации в митохондриальной ДНК приводят к развитию синдрома Кернса — Сейра и MELAS-синдрома [19, 30, 51], тогда как синдром дефицита МТР развивается в результате нарушения окисления жирных кислот в митохондриях. Синдром дефицита MTP ассоциирован с кардиомиопатией, периферической нейропатией, пигментной ретинопатией и дисфункцией печени и вызван мутациями в гене НADHB, который кодирует β-субъединицу трифункционального фермента [53]. Остается непонятным механизм (или механизмы), который приводит к гипопаратиреозу при этих митохондриальных заболеваниях.

Наследственные костные дисплазии, ассоциированные с гипопаратиреозом. Гипопаратиреоз встречается более чем у 50 % пациентов с синдромом Кенни — Кэффи [19], который также характеризуется низким ростом и остеосклеротической дисплазией костей. Синдром Кенни — Кэффи может наследоваться как аутосомно-рецессивное (тип I) или доминантное (тип II) заболевание [19]. Синдром Санджад — Сакати, который также известен как синдром гипопаратиреоза, задержки развития и дисморфизма, распространен в популяциях на Ближнем Востоке и имеет фенотип, схожий с синдромом Кенни — Кэффи [54]. Синдром Санджад — Сакати и синдром Кенни — Кэффи I типа вызваны мутациями в гене тубулин-специфичного шаперона Е (ТВСЕ) [55], который кодирует белок шаперона, необходимый для правильного фолдинга субъединиц α-тубулина [55] и играет главную роль в миграции паращитовидной железы [56]. Синдром Кенни — Кэффи II типа развивается в результате гетерозиготной миссенс-мутации в гене А семейства со сходством последовательностей, равным 111 (FAM111A), который кодирует белок, участвующий в репликации ДНК и созревании хроматина, а также может принимать участие в эмбриональном развитии [57, 58]. Было продемонстрировано, что мутация гена FAM111A Ser342del вызывает ассоциированную с гипопаратиреозом скелетную дисплазию, характеризующуюся хрупкостью костей (остеокраниостеноз) и приводящую к гибели в перинатальном периоде (рис. 2, табл. 1) [58].

Аутосомно-доминантная гипокальциемия. Аутосомно-доминантные гипокальциемии I и II типов представляют собой генетически отличающиеся заболевания, которые, как оказалось, связаны с герминативными мутациями белков CaSR и G₁₁α соответственно (рис. 2, табл. 1) [15, 59, 60]. Для I типа, который является наиболее распространенным типом аутосомно-доминантной гипокальциемии, характерна гипокальциемия, изменения уровней ПТГ от неопределяемого до нормального и повышение экскреции кальция, которое может привести к выраженной гиперкальциурии даже при низких сывороточных концентрациях кальция [15, 60–62]. Эктопические кальцификаты в почках или базальных ганглиях образуются примерно у 35 % пациентов с аутосомно-доминантной гипокальциемией I типа [15, 60, 63]. У некоторых пациентов с гипокальциемией I типа, которая связана с мутациями CaSR, может также развиваться Барттер-подобный синдром (синдром Барттера V типа), который характеризуется гипокальциемическим алкалозом, ренальной потерей солей и гиперренинемическим гиперальдостеронизмом вместе с гипокальциемией и гипопаратиреозом [15, 64]. Аутосомно-доминантная гипокальциемия II типа имеет сходный с I типом биохимический фенотип сыворотки крови [59, 65, 66], но, как правило, менее выраженные клинические проявления со стороны почек — значительно меньшую экскрецию кальция с мочой [67]. Кроме того, у некоторых пациентов отмечается низкорослость, которая вызвана задержкой роста в постнатальном периоде [67, 68].

Герминативные аномалии гена PTH — редкая причина аутосомно-доминантных и рецессивных форм изолированного гипопаратиреоза (табл. 1). Эти аномалии, к которым относятся нонсенс- и миссенс-мутации или мутации в сайтах сплайсинга, в основном воздействуют на экзон 2 (кодирует область сигнального пептида — препроПТГ(1–115) пептида) и предположительно нарушают биосинтез и секрецию ПТГ (рис. 2) [19, 73–75]. Недавно в семье со случаями аутосомно-рецессивной формой гипокальциемии была идентифицирована мутация, воздействующая на зрелый пептид ПТГ(1–84), и было показано, что в результате нарушалась связь ПТГ с рецептором PTH1R75 [75]. В зависимости от типа используемого анализа ПТГ, у больных членов семьи были определены высокие или низкие уровни ПТГ в плазме крови. Затем была обнаружена мутация (Arg25Cys), которая препятствовала проведению некоторых иммунохимических анализов, где использовались антитела к ПТГ(1–34) и к фрагментам ПТГ(13–34). Это объясняет, почему некоторые тест-системы не могли обнаружить мутантный пептид ПТГ [75].

Х-сцепленный рецессивный гипопаратиреоз. Х-сцепленный рецессивный гипопаратиреоз развивается только у мужчин и ассоциирован с развитием гипокальциемических судорог у младенцев [76]. Были определены молекулярные делеции и инсерции, затрагивающие хромосомы 2p25 и Xq27, также эти структурные изменения могут изменить экспрессию близлежащего гена SOX3 (табл. 1) [77, 78]. SOX3 кодирует высокомобильный групповой фактор транскрипции, который экспрессируется паращитовидными железами во время эмбриогенеза и может играть некоторую роль в развитии паращитовидных желез из глоточных карманов (рис. 3) [77].

Другие причины гипопаратиреоза

В некоторых случаях изолированного гипопаратиреоза, когда другие причины не удается установить, также предполагается аутоиммунная этиология разрушения паращитовидных желез. Не существует формальных диагностических критериев и утвержденных лабораторных тестов, которые могли бы быть использованы для постановки этого диагноза. К функциональному гипопаратиреозу также может привести тяжелая и длительная гипомагниемия [79, 80]. Редко причиной гипопаратиреоза могут стать такие инфильтративные заболевания как гемохроматоз, болезнь Вильсона и опухолевые метастазы [2]. Считается, что в этом случае механизм связан с ингибированием функции клеток паращитовидных желез железом (первичный избыток железа при гемохроматозе и вторичный при переливаниях крови больным талассемией [группа наследственных болезней крови в основе которых лежит продукция аномального гемоглобина]), медью (болезнь Вильсона — Коновалова) и замещением функциональной ткани паращитовидных желез опухолевыми клетками. Несмотря на то, что были описаны случаи гипопаратиреоза, индуцированного облучением, эта этиология очень редка [2].

Диагностика, скрининг и профилактика

Клинические проявления

Клинические проявления гипопаратиреоза крайне разнообразны и могут возникать со стороны различных органов и систем (рис. 4). Классические симптомы гипопаратиреоза — это повышение нервно-мышечной проводимости вследствие гипокальциемии. Другие проявления могут быть вызваны эпизодами гиперкальциемии и гиперфосфатемии (например, внескелетные кальцификаты), но происхождение некоторых симптомов (например, психических) пока недостаточно понятно [2].

Периферическая нервная система. Гипокальциемия индуцирует частичную деполяризацию покоящейся мембраны нейрона, тем самым повышая вероятность запуска потенциала действия [81]. Это приводит к повышению нервно-мышечной проводимости — ключевого симптома гипокальциемии любой этиологии. Повышение чувствительности сенсорного нейрона проявляется как парестезия в конечностях и периоральной и оральной областях. Повышение проводимости в двигательных нейронах может проявляться развитием мышечных спазмов или тетании, варьируя от классического карпопедального спазма (спазм мышц предплечья, кисти, нижней конечности и/или стопы) до жизнеугрожающего ларингоспазма [82, 83]. Повышение нервно-мышечной проводимости можно распознать с помощью симптомов Хвостека (ипсилатеральное подергивание мышц лица при нажатии в области точек выхода лицевого нерва) и Труссо (сокращение мышц руки при раздувании манжеты тонометра до значений, превышающих систолическое давление на 3 минуты и более) [84].

Центральная нервная система. При тяжелой гипокальциемии возможно развитие фокальных или генерализованных (тонико-клонического типа) судорожных приступов. Хотя ранее у пациентов с гипопаратиреозом часто развивались судороги, в двух недавних исследованиях они отмечаются лишь у 4–8 % пациентов [13, 85]. Возможными объяснениями могут быть как систематическая ошибка отбора в ранних исследованиях, так и лучших контроль уровней сывороточного кальция в последующих исследованиях.

Кальцификаты в центральной нервной системе (рис. 5a, b) — обычная находка у пациентов с гипопаратиреозом, распространенность которой в двух когортах средней величины в США и Индии составила 52–74 % [85, 86]. Кальцификаты чаще всего встречаются в базальных ганглиях, но могут возникать и в сером, и в белом веществе, в паренхиме мозжечка, в таламусе и зубчатых ядрах. Хотя точная причина возникновения кальцификатов не ясна, их прогрессия была независимо ассоциирована с уменьшением соотношения кальция и фосфата в сыворотке крови, что позволяет предположить, что изменения метаболизма фосфата могут играть ключевую роль в образовании эктопических кальцификатов [86]. Примечательно, что два гена (натрий-зависимый фосфатного транспортера 2 [PIT2, также известный как SLC20А2] и ксенотропного и политропного ретровирусного рецептора 1 [XPR1]) оказались ассоциированы с семейной идиопатической кальцификацией базальных ганглиев (также известной как синдром Фара), кодируя белки, участвующие в транспорте фосфатов, что поддерживает гипотезу о роли аномального гомеостаза фосфатов в развитии эктопической кальцификации при хроническом гипопаратиреозе [87, 88]. Клиническая значимость кальцификатов центральной нервной системы, наблюдаемых у пациентов с длительным течением гипопаратиреоза, остается не ясной. К симптомам относятся паркинсонизм (неврологическое двигательное расстройство, которое характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью) и дистония (неврологическое двигательное расстройство, ассоциированное с выгибаниями или аномальными фиксированными позами), отмечаемые при гипопаратиреозе, но встречающиеся гораздо реже, чем кальцификация базальных ганглиев [85, 86, 89]. Кроме того, противоречива связь между масштабом и локализацией кальцификатов и неврологической симптоматикой [90, 91].

Сердечно-сосудистая система. При гипопаратиреозе редко развиваются аритмии. У некоторых пациентов с хронической гипокальциемией, ассоциированной с гипопаратиреозом, отмечалось удлинение скорректированного интервала QT на ЭКГ наряду с заметными аномалиями зубцов U и Т [92]. Однако большинство из этих симптомов быстро исчезает после устранения гипокальциемии. Дилатационная кардиомиопатия, ассоциированная с хронической тяжелой гипокальциемией, обычно также исчезает после лечения [93]. Тем не менее, в недавнем обзоре клинического случая тяжелой гипокальциемии у младенца, предполагался необратимый компонент дилатационной кардиомиопатии, ассоциированной с гипокальциемий [94]. Несмотря на многочисленные сообщения о случаях, распространенность кардиомиопатии в когортах пациентов с гипотиреозом очень низка, что свидетельствует о наличии подгруппы уязвимых пациентов, факторы риска для которых пока не определены [13, 85].

Почки. Как правило, гипопаратиреоз обычно не ассоциирован с почечной недостаточностью даже среди пациентов с функциональными мутациями CASR, для которых при отсутствии лечения характерно развитие гиперкальциурии [63, 95]. Однако традиционная терапия гипопаратиреоза препаратами кальция и активными метаболитами витамина D обычно приводит к повышению экскреции кальция с мочой, поскольку угнетает его ПТГ-опосредованную реабсорбцию в дистальных канальцах нефрона. Развивающаяся в результате гиперкальциурия может стать причиной нефрокальциноза и камней в почках (рис. 5с). По имеющимся данным, частота нефрокальциноза у пациентов с гипопаратиреозом, находящихся на лечении препаратами кальция или витамином D, составляет 12–57 % [63, 96, 97]. В крупном датском исследовании типа «случай-контроль» соотношение рисков образования камней в почках составило 4,82 (95 %; ДИ 2,00–11,64) для пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом [13]. При традиционном лечении гипопаратиреоза у пациентов повышается риск хронической болезни почек. В когорте из США [85] у 41 % пациентов скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составила Диагностика

Для подтверждения клинического диагноза гипопаратиреоза необходимы биохимические исследования. Комбинация сывороточных уровней альбумина или ионизированного кальция ниже нормального уровня ( Модуль 2 | Измерение уровней ПТГ в сыворотке крови

К циркулирующим формам паратиреоидного гормона относятся полноразмерные активные пептиды ПТГ (1–84) и несколько усеченных форм, преимущественно карбоксильных терминальных фрагментов, большинство из которых представлено ПТГ(34–84) и ПТГ(37–84) [172, 173]. Усеченные фрагменты не могут связываться с классическим рецептором ПТГ1 (ПТГ1Р) и активировать его. Хотя период полураспада интактного плазменного ПТГ (1–84) составляет всего несколько минут, почечный клиренс фрагментов ПТГ гораздо медленнее. Таким образом, в условиях нормокальциемии лишь 20 % пептидов ПТГ являются интактным, биологически активным ПТГ [174]. Для повышения клинической эффективности первого поколения исследований ПТГ [175], которые определяли не только интактный ПТГ, но и его усеченные фрагменты, в 1987 году был предложен метод иммунорадиометрического анализа с двойными антителами (IRMA) [164]. В этом анализе типа «сэндвич» используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, связанное с твердой фазой, и идентифицирующее антитело к N-концевой аминокислоте, что делает измерение ПТГ (1–84) более точным. Этот анализ второго поколения, который не определяет большинство С-концевых фрагментов, на сегодняшний день является наиболее распространенным исследованием интактного ПТГ. В 1999 году было внедрено исследование ПТГ третьего поколения, названное анализом «цельного ПТГ» или «интактного ПТГ». В этом анализе используется иммобилизованное антитело к С-концевой аминокислоте, сходное с таковым в тестовых системах второго поколения, но детекторное антитело обнаруживает только крайний N-концевой участок ПТГ (то есть ПТГ (1–6)). Примечательно, несмотря на то, что теоретически этот тест лучше, это не доказано в клинической практике, поскольку число исследований ограничено [177, 178].

Мониторинг

Пациенты должны регулярно обследоваться на предмет потенциальных осложнений гипопаратиреоза (табл. 2, 3) [5, 6]. В дополнение к измерению уровней общего кальция и альбумина, или ионизированного кальция, биохимические тесты должны включать измерения уровней сывороточных фосфатов (для определения гиперфосфатемии), креатинина в крови, расчет СКФ для определения функции почек и концентрации магния в сыворотке крови, в особенности у пациентов с аутосомно-доминантной гипокальциемией. Уровень производных фосфата кальция должен быть не ниже 55 мг/дл, что позволит предотвратить кальцификацию почек [1, 5]. Эти целевые показатели производных фосфата кальция используются нефрологами у пациентов с хронической болезнью почек для снижения риска кальцификации артерий. Однако использование уровней производных фосфата кальция для прогнозирования риска кальцификации, которая может привести к почечной недостаточности, остается спорным и нуждается в дальнейшей оценке [121, 122]. Тем не менее, большинство экспертов учитывают уровни производных фосфата кальция при гипопаратиреозе и стремятся их снизить, если значения превышают установленный порог, каким бы неопределенным ни был этот порог.

Таблица 2 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов

25(OH)D — 25-дигидроксивитамин D; ППТ — площадь поверхности тела; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; н/п — не предусмотрены; КЖ — качество жизни. *Классификация рекомендаций: рекомендовано (настоятельная рекомендация) и предложено (условная рекомендация), с градацией качества доказательств: высокое (++++), среднее (+++), низкое (++) и очень низкое (+) в соответствии с принципами Системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE) [5]. ‡ Референсные значения могут незначительно отличаться в разных лабораториях.

Таблица 3 | Цели ведения больных с гипопаратиреозом согласно рекомендациям Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза

Гайдлайны Первой Международной конференции по лечению гипопаратиреоза [6]; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации

У пациентов необходимо выяснить, имеются ли у них такие симптомы, как боль в боку или гематурия (для диагностики мочекаменной болезни), помутнение зрения (для определения катаракты) и психопатологические симптомы (например, для определения депрессии и тревожных расстройств), а также любые другие симптомы. Если симптомы имеются, они должны быть правильно оценены. Для контроля гиперкальциурии необходимо один раз в год проводить измерение кальция в суточной моче. Пациентам с большей склонностью к гиперкальциурии может потребоваться более частый мониторинг. У детей значения кальция в суточной моче должны быть скорректированы по массе или площади поверхности тела. Периодически необходимо проводить визуализацию почек [123], также если у пациента имеются симптомы мочекаменной болезни или если уровни креатинина в сыворотке крови начинают повышаться [5]. Ультразвуковое исследование почек является безопасным методом выявления ранних стадий нефрокальциноза и в одном из исследований показало себя лучше, чем КТ [124]. Поскольку традиционная терапия гипопаратиреоза ассоциирована со снижением ремоделирования кости, пациенты не слишком склонны к развитию остеопороза. Двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое сканирование (ДЭРА) для определения минеральной плотности кости не требуется у пациентов с гипопаратиреозом, но может выполняться в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и мониторингу остеопороза (например, скрининг в группах риска). Из-за неопределенной клинической значимости кальцификатов в центральной нервной системе визуализация мозга с использованием КТ должна выполняться только в случае необъяснимых неврологических проявлений [5, 123].

Скрининг

Поскольку большинство случаев гипопаратиреоза являются послеоперационными, пациенты после операций на шее должны обследоваться по поводу гипокальциемии, но никаких рекомендаций относительно диагностических тестов и сроков не существует. Для семейных форм гипопаратиреоза может быть предложен биохимический скрининг родственников первой линии. У некоторых пациентов с судорожным синдромом, в том числе у детей с предположительно фебрильными судорогами, отсутствие измерений кальция в сыворотке крови может стать причиной затруднений в диагностике гипопаратиреоза [125].

Профилактика

Решающим в профилактике послеоперационного гипопаратиреоза является опыт хирурга в операциях на области шеи. В случаях нехирургического гипопаратиреоза с известной генетической этиологией следует предлагать генетическую консультацию. Чтобы избежать длительных эпизодов гипокальциемии или гиперкальциемии, пациентов с гипопаратиреозом необходимо информировать о симптомах снижения или повышения циркулирующего кальция, что позволит обеспечить раннюю диагностику и корректировку лечения. Следует отметить, что у пациентов, получающих лечение по поводу хронического гипопаратиреоза, показатели кальция могут колебаться без видимых на то причин. Аналогичным образом, для раннего выявления осложнений пациенты должны быть ознакомлены с их проявлениями.

Ведение пациентов

Традиционная терапия

Традиционная терапия у взрослых с гипопаратиреозом включает пищевые добавки кальция или активных форм витамина D [используется кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3; модуль 3)], а также их комбинации. Лечение нацелено на увеличение абсорбции кальция в кишечнике, что позволяет повысить концентрацию кальция в сыворотке крови (рис. 1). Целью ведения хронических пациентов является профилактика признаков и симптомов гипокальциемии, а также снижение риска долгосрочных осложнений (табл. 2,3) [5, 6]. Лечение направлено на достижение нормальных уровней сывороточного кальция (

8.0–8.5 мг/дл [2,0–2,12 миллимоль]) и кальция в моче.

Пациентам часто требуется не менее 1 г элементарного кальция в сутки, разделенного на несколько приемов. Наименее дорогостоящим препаратом является карбонат кальция (40 % кальция по массе). Поскольку эффективность абсорбции зависит от рН в желудке, его следует принимать во время еды. Альтернативами карбонату кальция являются цитрат кальция, глюконат кальция и лактат кальция, но они предполагают употребление большего количества таблеток, поскольку содержание элементарного кальция в них относительно мало. Цитрат кальция рекомендован пациентам с ахлогидрией (нарушение секреции желудочной кислоты) или пациентам, получающим ингибиторы протонной помпы. Острая тяжелая гипокальциемия лечится внутривенным введением глюконата кальция [5, 6].

В лечении гипопаратиреоза используются различные метаболиты и аналоги витамина D (модуль 3). Хотя возможно использование высоких доз предшественников витамина D — эргокальциферола (витамин D2) и холекальциферола (витамин D3), такое лечение не является общепринятым и может привести к продолжительной гиперкальциемии из-за длительного периода полувыведения. Использование активных форм витамина D — кальцитриола (1,25(OH)2D) или альфакальцидола (1α(OH)D3) — является предпочтительным, поскольку они напрямую воздействуют на желудочно-кишечный тракт, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике, а также быстрее действуют и имеют более короткий период полувыведения [127]. Альфакальцидол, как и кальцитриол, титруют до достижения целевых сывороточных концентраций кальция, находящихся в пределах низконормальных значений или немного не достигающих нижней границы нормы.

Новорожденные и дети раннего возраста должны получать кальцитриол (дозируется в зависимости от веса, 0,01–0,04 мкг/кг/сут); некоторые центры также дают препараты карбоната кальция (20–40 мг/кг/сут), разделяя их на два или три приема. Дети старшего возраста обычно получают взрослые дозы активных форм витамина D [128].

Модуль 3 | Метаболизм витамина D

Предшественники витамина D образуются в результате превращения холестерина в холекальциферол (витамин D3) путем химической реакции, которая протекает в коже под действием средневолнового УФ-излучения. Холекальциферол и эргокальциферол (витамин D2) могут поступать с пищей, но лишь немногие продукты (такие как жирная рыба) содержат их в достаточном количестве. Биологически неактивные холекальциферол и эргокальциферол активируются двумя этапами гидроксилирования. В ходе гидроксилирования в печени до кальциферола (25(ОН)холекальциферол) или до 25(ОН)эргокальциферола (вместе известны как 25(ОН)D) образуется стабильный предшественник активного гормона, который в клинической практике обычно измеряется для получения информации об уровне витамина D. Дальнейшее гидроксилирование 25(ОН)D в почках до кальцитриола (также известного как 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)₂D) — активной формы витамина D — является этапом с ограниченной скоростью, которая повышается паратиреоидным гормоном и снижается фактором роста фибробластов 23 (FGF-23). Лечение гипопаратиреоза часто включает кальцитриол или альфакальцидол (1α(OH)D3), последнему из которых требуется биоактивация в печени путем 25-гидроксилирования.

Аналоги ПТГ

Хотя традиционная терапия активными формами витамина D и кальциевыми добавками может восстановить уровень сывороточного кальция, она не восполняет другие функции ПТГ, такие как ремоделирование кости или реабсорбция кальция почками. Кроме того, традиционное лечение ассоциировано с гиперкальциурией, которая повышает риск развития нефрокальциноза и камней в почках. Для создания более физиологичной альтернативы традиционной терапии в исследованиях, основанных на замещении ПТГ, был впервые предложен синтетический человеческий ПТГ (1–34) (чПТГ(1–34)) — биологически активный амино-концевой фрагмент полноразмерного пептида ПТГ. Активный N-концевой фрагмент, как и полноразмерный 84-аминокислотный пептид, связываются с рецептором ПТГ I типа (PTH1R, ПТГ1Р) и активируют его.

чПТГ(1–34). Синтетический чПТГ использовался в первых клинических испытаниях гормональной заместительной терапии гипопаратиреоза. В этих исследованиях биологически активный фрагмент чПТГ(1–34) создавался в лабораторных условиях, поскольку на момент начала исследований в 1992 году еще не существовало коммерчески доступного гормона. Синтетический чПТГ(1–34) назначался без кальцитриола, тиазидных диуретиков или фосфат-связывающих препаратов и титровался до низконормальных значений сывороточного кальция или значений чуть ниже нормы, а также до нормального уровня экскреции кальция с мочой. Различные схемы назначения чПТГ(1–34) оценивались в долгосрочных и краткосрочных исследованиях [61, 62, 129–133]. В первых исследованиях подтвердилось преимущество однократной ежедневной подкожной инъекции чПТГ(1–34) над традиционной терапией [132]. Фосфатурическое и кальцийсберегающее воздействие чПТГ(1–34) на почки уменьшало уровни фосфатов в сыворотке крови и экскрецию кальция с мочой в сравнении с традиционной терапией в течение 10-недельного периода [132]. Заместительная терапия чПТГ(1–34) в сравнении с традиционной терапией также изучалась в трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых и детей [129, 131].

Сравнение однократного и двукратного введения чПТГ(1–34) у взрослых и детей показало, что повышение частоты инъекций значительно снижает необходимую суточную дозу [62,130]. При двукратном введении чПТГ происходило снижение маркеров ремоделирования кости, и устанавливались более физиологичные уровни сывороточного кальция и магния с меньшими колебаниями к концу дня по сравнению с однократным введением препарата. В трехлетнем рандомизированном контролируемом исследовании у детей сравнивалась традиционная терапия и лечение двукратными подкожными инъекциями чПТГ(1–34), дозы которых титровались до достижения целевых уровней кальция и фосфора в сыворотке и моче [131]. В обеих группах испытуемых средние уровни сывороточного кальция были немного ниже нормального диапазона; средний уровень экскреции кальция с мочой, минеральная плотность костей поясничного отдела и всего тела, а также показатели роста и массы находились в пределах нормальных значений и не различались между группами [129,131]. Уровни кальцитриола у детей, получавших инъекции чПТГ(1–34) дважды в день, были выше, чем у находившихся на традиционной терапии [131]. Это исследование показывает, что лечение чПТГ(1–34) является безопасным и эффективным в поддержании стабильного метаболизма кальция у детей с гипопаратиреозом и обеспечивает нормальный линейный рост в течение трех лет.

У 27 взрослых с гипопаратиреозом в трехлетнем рандомизированном открытом исследовании традиционную терапию сравнивали с двукратным суточным введением чПТГ(1–34) [129]. Уровни сывороточного кальция в обеих группах поддерживались в значениях чуть ниже нормальных. Хотя средний уровень экскреции кальция с мочой неизменно находился в норме в группе, получавшей чПТГ(1–34), и превышал норму группе, получавшей традиционное лечение, значения между группами существенно не различались. Содержание минералов в кости и минеральная плотности кости, измеряемые дважды в год, не различались между группами [129]. Лечение препаратами чПТГ(1–34) у взрослых с гипопаратиреозом в течение трех лет безопасно и эффективно поддерживало уровни сывороточного кальция в диапазоне значений чуть ниже нормы и низконормальных и не сопровождалось гиперкальциурией.

С целью дальнейшего улучшения метаболического контроля у взрослых и детей, имеющих гипопаратиреоз различной этиологии, было изучено помповое введение чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными суточными инъекциями [61, 133]. Микроболюсно (0,1 мкг) чПТГ(1–34) подавался с интервалами от 2 до 8 доз в час, что соответствовало диапазону 4,8–19,2 мкг в день — одной трети суточной дозы, поступающей при двукратной инъекционной терапии. Помповое введение чПТГ(1–34) в отличие от двукратного ежедневного введения снижало колебания уровня сывороточного кальция, а также более чем на > 50 % уровень кальция в моче у взрослых с послеоперационным гипопаратиреозом [133]. В группе с помпой сывороточные концентрации магния были повышены, а маркеры резорбции кости понижены [133]. Хотя у помповой подачи имелись клинические преимущества, она требовала помощи опытного специалиста с квалификацией в области ведения пациентов с гипопаратиреозом и работы с помповыми устройствами. У детей с врожденным гипопаратиреозом (аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа или мутация в гене CASR), помповая подача чПТГ(1–34) в сравнении с двукратными ежедневными инъекциями приводила к почти полной нормализации средних уровней сывороточного кальция (2,02 ± 0,05 ммоль/л против 1,88 ± 0,03 ммоль/л; P Тиазидные диуретики

Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой [141–144] и назначаются в качестве вспомогательной терапии. В исследовании на собаках с гипопаратиреозом, получавших хлортиазид, демонстрировалось постепенное снижение фракционного клиренса кальция в сочетании с повышенным клиренсом натрия [145]. Таким образом, диета с высоким содержанием соли в любом случае будет препятствовать снижению кальциурии, ассоциированной с тиазидами, поэтому рекомендуется ограничение потребления натрия. Действительно, в исследовании на семи пациентах со среднетяжелым послеоперационным гипопаратиреозом отмечалось, что хлорталидон в сочетании с бессолевой диетой эффективно снижал уровень кальция в моче [146]. Тиазиды приводят к потере магния с мочой. Таким образом, пациенты с аутосомно-доминантной гипокальциемией I типа, у которых отмечаются аномально высокие показатели экскреции магния и гипомагниемия должны избегать тиазидных диуретиков [147]. Аналогичным образом пациенты с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа и недостаточностью коры надпочечников не должны принимать тиазидные диуретики во избежание чрезмерной потери натрия с мочой [148].

Диета

Лечение гипопаратиреоза дополняется диетой, богатой кальцием. Для контроля гиперфосфатемии при гипопаратиреозе иногда рекомендуют ограничение поступления фосфатов с пищей и фосфат-связывающие препараты. Простое ограничение продуктов с добавлением фосфатов и коммерчески приготовленных продуктов, зачастую содержащих большие количества натрия и фосфатов, эффективно ограничивает поступление фосфатов с пищей, однако допускается прием молочных продуктов, в которых содержатся важные питательные вещества, особенно для детей. Всем пациентам, особенно при наличии факторов риска образования почечных камней, необходимо рекомендовать придерживаться адекватного водного режима, что снижает риск кальцификации почек.

Осложнения

Традиционная терапия часто ассоциирована с гиперкальциурией даже в тех случаях, когда показатели сывороточного кальция достигают нормальных или значений чуть ниже нормы. Хотя терапия препаратами ПТГ в сравнении с традиционной потенциально снижает экскрецию кальция с мочой, это продемонстрировано лишь в немногих исследованиях, возможно, из-за недостаточной продолжительности воздействия однократных инъекций ПТГ на почки [132, 137, 138]. Чтобы избежать повреждения почек при рецидивируюшей транзиторной гиперкальциемии в сочетании с гиперкальциурией, необходимо внимательно отслеживать уровни кальция в сыворотке крови после каждой корректировки доз препарата (табл. 2,3) [5, 6].

Эффекты от инъекций чПТГ на кости зависят от величины дозы и частоты введения. Однократные или двукратные инъекции чПТГ(1–34) [62], а также введение рчПТГ(1–84) ежедневно или через день приводили к устойчивому повышению уровней маркеров ремоделирования кости с различными долгосрочными изменениями минеральной плотности кости, измеряемой с помощью ДЭРА [129, 137]. При помповой подаче чПТГ(1–34) в ходе 12-недельного исследования происходила нормализация уровней маркеров ремоделирования кости [61], но для определения долгосрочного воздействия на костную ткань необходимы дальнейшие исследования лечения на основе помпового введения препаратов.

FDA выносит особое предостержение относительно потенциальных канцерогенных эффектов чПТГ(1–34) и рчПТГ(1–84). В 1998 году фармацевтической компанией Eli Lilly были опубликованы данные двухлетнего исследования канцерогенности нового препарата чПТГ(1–34) у крыс для FDA США [149–151]. У этих крыс за период 18–24 месяцев (сравнимо с 75 годами жизни человека) при использовании доз, эквивалентных человеческим, остеосаркомы развивались в 3–58 раз чаще. Развитие остеосарком зависело от дозы препарата и продолжительности введения — наиболее часто они развивались у животных, получавших высокие дозы (75 мкг/кг). В аналогичных исследованиях канцерогенности у грызунов был продемонстрирован повышенный риск остеосаркомы, ассоциированный с фармакологическими дозами подкожно вводимого препарата рчПТГ(1–84) [152]. Последующие данные исследований у нечеловекообразных приматов, получавших высокие дозы чПТГ(1–34) (5 мкг/кг) в течение 18 месяцев, сообщают об увеличении костной массы, но остеосаркомы или пролиферативные изменения в кости не встречались после прекращения терапии и в последующем за трехлетний период наблюдения [153]. В отличие от данных о токсичности у крыс, важным наблюдением является то, что длительное течение гиперпаратиреоза у людей не связано с развитием остеосаркомы, несмотря на хронически повышенный уровень ПТГ [154]. Кроме того, повышения риска возникновения остеосарком несмотря на длительное использование чПТГ(1–34) не наблюдалось у пациентов с гипопаратиреозом или остеопорозом в течение более 20 лет, хотя большинство из них получало лечение лишь два года [155, 156].

Не так давно в помощь практикующим врачам, занимающимся лечением хронического гипопаратиреоза у взрослых, были разработаны два гайдлайна (табл. 2, 3). Данные, на которых основываются эти гайдлайны, получены из небольших испытаний, преимущественно биохимических, противоположных клиническим ожидаемым результатам (таким как прогрессирование заболевания и выживаемость). Руководство, спонсируемое Европейским обществом эндокринологов [5], основывалось на систематическом обзоре литературы, а руководство Первой Международной конференции по вопросам лечения гипопаратиреоза основывалось на обзорах литературы и мнениях экспертов [6]. Оба гайдлайна рекомендуют периодический мониторинг возможных осложнений заболевания, таких как почечная недостаточность, кальцификация мягких тканей и гиперкальциурия, как указано в таблицах 2, 3.

Качество жизни

Пациенты с гипопаратиреозом, получающие традиционную терапию препаратами кальция и активными формами витамина D, часто жалуются на снижение качества жизни (КЖ) [1, 2, 4]. К этим жалобам относятся физические симптомы, такие как усталость; нервно-мышечные жалобы, такие как слабость, колики, парестезии и судороги; неспособность сконцентрироваться или сфокусироваться, часто описываемая как «спутанность сознания», а также нарушения в эмоциональной сфере — тревожность, депрессия и расстройства личности, которые зачастую являются преходящими и могут быть не замечены за другими симптомами. В недавних исследованиях предпринималась попытка оценить характер и распространенность нарушений КЖ при гипопаратиреозе [7, 11, 113, 120, 157]. В сравнении со здоровой контрольной группой или с пациентами, перенесшими операцию на щитовидной железе, но имеющими сохранную функцию паращитовидных желез, у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом отмечались значительно более высокие оценки общих жалоб [113], низкие баллы общих физических показателей по краткому опроснику оценки КЖ пациента из 36 пунктов (SF36) и снижение мышечной функции [111]. Сниженные показатели КЖ также наблюдались в реестрах и опросах у пациентов из Норвегии [7], Дании [8, 9] и США [120]. Наконец, у пациентов с развившимся послеоперационным гипопаратиреозом отмечались более низкие показатели КЖ, чем ожидались здоровыми людьми, изучившими описание заболевания, и опытными хирургами (специалистами по эндокринной хирургии) [157].

Когда чПТГ(1–34) и рчПТГ(1–84) стали доступны, появилась надежда, что замещение отсутствующего гормона восстановит КЖ у пациентов с гипопаратиреозом. Действительно, многие пациенты получавшие синтетический чПТГ отмечали улучшение самочувствия в сравнении с исходным (традиционная терапия). Однако несмотря на такие отдельные благоприятные сообщения, результаты исследований влияния синтетического чПТГ на КЖ были непоследовательными. В открытом неконтролируемом исследовании Колумбийского университета, Нью-Йорк, США, КЖ оценивалось по опроснику SF-36 и было низким, независимо от исходного состояния, несмотря на приемлемые уровни сывороточного кальция в ответ на традиционную терапию [158, 159]. Во всех случаях через один и два года произошло значительное улучшение в ответ на терапию рчПТГ(1–84) [158]. У лиц, получавших лечение в течение пяти лет, КЖ становилось лучше в течение всего периода исследования [159]. Аналогичные изменения были отмечены в итальянском исследовании, где применялись двукратные суточные инъекции рчПТГ(1–84) [160]. Однако изначально у многих пациентов была гипокальциемия, скорректированная во время исследования [160]. Таким образом, улучшение самочувствия в некоторой степени может быть связано с адекватным контролем кальциемии.

В отличие от удивительно положительных результатов открытых исследований, описанных выше, в датском двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с относительно хорошо контролируемым гипопаратиреозом было обнаружено, что у лиц, получавших рчПТГ(1–84), отмечался меньший прирост показателей SF-36, чем у получавших плацебо, и худшие показатели некоторых функциональных мышечных тестов [161]. Однако у многих пациентов, получавших рчПТГ(1–84), в этом исследовании развилась гиперкальциемия, которая могла негативно сказаться на их самочувствии. Предварительный анализ исследования REPLACE показал улучшение показателей качества жизни при лечении рчПТГ(1–84). Однако различия между группами не были значимыми [162].

Для лучшего понимания природы и степени нарушений КЖ, индивидуальных различий, связи с отклонениями биохимических показателей (если таковые имеются) и методами лечения необходимы дальнейшие исследования. Для достижения этой цели важно разработать более эффективные, специфические для гипопаратиреоза инструменты оценки качества жизни.

Перспективы

За 25 лет, прошедших с момента первых исследований терапии синтетическим чПТГ, наши знания о гипопаратиреозе значительно расширились. Несмотря на редкость заболевания, стимулом для проведения дальнейших исследований послужил тот факт, что гипопаратиреоз был одним из последних классических дефицитных заболеваний, не имевших заместительной гормональной терапии. Это ироничный исторический факт, ведь впервые последовательность аминокислот в ПТГ была описана в конце 1960-х годов [163], и это был второй пептидный гормон после инсулина, для которого был разработан иммуноферментный анализ типа «сэндвич» [164]. Спустя почти 50 лет наконец появилась одобренная заместительная терапия гипопаратиреоза.

Результатом недавно появившегося интереса к этому расстройству стало увеличение информации о заболеваемости, распространенности и естественном течении гипопаратиреоза. Значительно улучшилось наше понимание генетических основ многих редких вариантов заболевания. Такой подход не только прибавил нам знаний о редких генетических мутациях, являющихся причиной гипопаратиреоза, но также дал нам представление о действиях ПТГ на молекулярном уровне и его клеточных функциях в нормальных условиях.

Опыт применения рчПТГ(1–84) в терапии гипопаратиреоза свидетельствует о возможности поддержания уровня сывороточного кальция дозами препаратов кальция и активных форм витамина D, которые значительно снижаются относительно показателей до начала лечения. Наблюдалось лишь умеренное влияние на экскрецию кальция с мочой, восстановление аномальных скелетных гистоморфометрических параметров и КЖ. Эксперты «оживили» новые знания о гипопаратиреозе, предложив руководства по диагностике и лечению этого заболевания [5, 6].

Если смотреть в будущее, есть некоторые вопросы, требующие углубленного понимания и знаний, в том числе вопросы, связанные с тем, какие пациенты подходят для лечения недавно одобренным рчПТГ(1–84). Хотя пациентам с легкой формой заболевания часто подходит лечение пероральными препаратами кальция и/или активными формами витамина D, пациентам с более выраженным проявлениями требуются большие дозы этих препаратов, что вызывает опасения относительно долгосрочных осложнений, таких как образование кальцификатов в почках, головном мозге и суставах. Более того, традиционная терапия не восполняет существующий гормональный дефицит. Некоторые эксперты также обращают внимание на снижение качества жизни, отмечаемое во многих исследованиях, использующих общие показатели, такие как шкала КЖ SF-36, что частично обусловлено отсутствием ПТГ.

Показанием к применению одобренных FDA препаратов рчПТГ(1–84) целевыми пациентами является невозможность хорошего контроля на традиционной терапии. Хотя формулировка «хороший контроль» — объект споров, на Первой Международной конференции по вопросам ведения гипопаратиреоза было рассмотрено шесть конкретных ситуаций, любая из которых требует терапии рчПТГ(1–84) (модуль 4) [123]. С течением времени эти руководства будут дополняться, они не должны быть правилами, но могут помочь практикующему врачу определить наилучший курс действий в отношении конкретного пациента. Данные об эффективности терапии рчПТГ(1–84) в предупреждении долгосрочных осложнений гипопаратиреоза являются недостаточными, а данные о безопасности в крупных когортах пациентов, особенно у детей, отсутствуют. Текущие траты на лечение рчПТГ(1–84) и комплаенс в отношении инъекционных форм являются потенциальными препятствиями к его использованию. Для определения лучшей терапевтической схемы лечения пациентов с гипопаратиреозом необходимы долгосрочные многоцентровые контролируемые испытания.

Модуль 4 | Показания к терапии рчПТГ(1–84)

Экспертное заключение Первой Международной конференции по вопросам лечения гипопаратиреоза относительно руководства по использованию полноразмерного рекомбинантного паратиреоидного гормона человека (рчПТГ(1–84)) [6]:
• неадекватный контроль сывороточного кальция с развитием гипокальциемии или неустойчивые колебания от гипокальциемии к гиперкальциемии у пациентов находящихся на традиционной терапии;
• ежедневная потребность в дозах препаратов кальция > 2,5 г или активных форм витамина D > 1,5 мкг для кальцитриола и > 3,0 мкг для альфакальцидола;
• доказательства поражения почек при гиперкальциурии, нефрокальциноз, нефролитиаз или снижение клиренса креатинина у пациентов, находящихся на традиционной терапии;
• гиперфосфатемия или количество производных фосфатов кальция > 55 мг 2 /дл 2 (или > 4,4 ммоль 2 /л 2 ) у пациентов, находящихся на традиционной терапии;
• гастроинтестинальные заболевания или состояния после бариатрических хирургических вмешательств, ассоциированные с мальабсорбцией;
• снижение качества жизни у пациентов, находящихся на традиционной терапии.

Кроме того, более детальный анализ состояния скелета при помощи новых технологий, таких как высокочувствительная периферическая количественная КТ, оценка трабекулярного костного индекса и референсной точки твердости (reference point indentation, RPI) могут обеспечить понимание изменений качества кости при гипопаратиреозе. Для понимания долгосрочного влияния рчПТГ(1–84), необходимо глубокое понимание естественного течения гипопаратиреоза, скелетной динамики, качества кости, функции почек, КЖ и известных осложнений этого заболевания. В отношении долгосрочных исследований заслуживает изучения идея о том, что рчПТГ(1–84) может повлиять на обратное развитие или сокращение эктопических кальцификатов в мягких тканях. Другим, вероятно, важным направлением является выполнимость и применимость новых систем введения (в том числе трансдермального пластыря, помпы для длительных инфузий и пероральных форм чПТГ), а также аналогов и агонистов ПТГ [165, 166].

Вооружившись достижениями последнего десятилетия и заметным интересом к этой орфанной болезни, мы, вероятно, узнаем больше не только о заболевании, но и о многих важных и разнообразных функциях ПТГ.

Источник