вискотта олдрича синдром что это такое
Публикации в СМИ
Синдром Вискотта–Олдрича
Синдром Вискотта–Олдрича — генетическое заболевание, клинически проявляющееся экземой, тромбоцитопенией, диареей с примесью крови в кале, а также сниженной резистентностью к инфекциям вследствие нарушений функций Т и В лимфоцитов.
Патоморфология • Множественные тромбозы мелких артериол почек, лёгких, поджелудочной железы • Гиперплазия селезёнки, лимфатических узлов • Воспалительные процессы в коже.
Частота — 0,4 на 100 000 новорождённых (в США). Преобладающий возраст: новорождённые (симптоматика разворачивается по мере роста ребёнка). Преобладающий пол — мужской.
Генетические аспекты. Описаны все три типа наследования: в основном Х-сцепленный (*301000, Xp11.23–p11.22, дефекты генов WAS, IMD2, THC), реже рецессивный (277970, r ) и доминантный (*600903, Â ).
Клиническая картина • В период новорождённости •• Жидкий стул с примесью крови •• Петехии •• Пурпура • В детском возрасте •• Экзема (в течение первого года жизни) •• Вторичные инфекции кожи •• Пневмонии •• Средний отит •• Герпетическое поражение глаз (и кожи) •• Гепатоспленомегалия.
Лабораторные исследования • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 ´ 10 9 /л, размеры тромбоцитов меньше нормы) • Низкое содержание IgM в сыворотке крови • Низкое содержание изогемагглютининов • Нормальное или повышенное содержание IgE и IgA • Нормальное содержание IgG • Низкое содержание белка CD8 (у 61% больных).
Специальные исследования. Исследование костного мозга позволяет исключить аплазию костномозговую и/или лейкоз.
Дифференциальная диагностика • Экзема • Другие причины тромбоцитопении • Бронхиты • Лимфомы.
Лечение • Переливание тромбоцитарной массы • Внутривенная инфузия иммуноглобулинов • ГК и иммунодепрессанты при лечении тромбоцитопении неэффективны • Мощная антибактериальная терапия (при инфекционных осложнениях) • Пересадка костного мозга (желательно, чтобы донор и реципиент были совместимы по HLA системе) — метод облегчает течение всех симптомов заболевания, за исключением тромбоцитопении • Спленэктомия — при тяжёлой тромбоцитопении.
Осложнения • Тяжёлые инфекции — особенно после спленэктомии • Геморрагический синдром • Злокачественные новообразования (лимфоретикулярные опухоли, лейкозы, саркома Капоши) • Нефропатии • Аутоиммунные заболевания, включая иммунные тромбоцитопении и гемолитическую анемию • Синдром мальабсорбции.
Течение и прогноз • Течение может быть острым и хроническим • Ранее больные с синдромом Вискотта–Олдрича умирали в возрасте до 10 лет, сейчас продолжительность жизни увеличилась (некоторые пациенты живут до 20–30 лет) • Наиболее частые причины смерти — инфекции (50%), кровотечения (27%), злокачественные опухоли (12%).
Профилактика — генетическое консультирование • Носителей можно выявить по локусу G6PD и другим (в т.ч. неактивным) участкам хр. Х • В ряде случаев диагноз можно поставить в пренатальном периоде.
Синоним. Синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита
МКБ-10 • D82.0 Синдром Вискотта–Олдрича
Код вставки на сайт
Синдром Вискотта–Олдрича
Синдром Вискотта–Олдрича — генетическое заболевание, клинически проявляющееся экземой, тромбоцитопенией, диареей с примесью крови в кале, а также сниженной резистентностью к инфекциям вследствие нарушений функций Т и В лимфоцитов.
Патоморфология • Множественные тромбозы мелких артериол почек, лёгких, поджелудочной железы • Гиперплазия селезёнки, лимфатических узлов • Воспалительные процессы в коже.
Частота — 0,4 на 100 000 новорождённых (в США). Преобладающий возраст: новорождённые (симптоматика разворачивается по мере роста ребёнка). Преобладающий пол — мужской.
Генетические аспекты. Описаны все три типа наследования: в основном Х-сцепленный (*301000, Xp11.23–p11.22, дефекты генов WAS, IMD2, THC), реже рецессивный (277970, r ) и доминантный (*600903, Â ).
Клиническая картина • В период новорождённости •• Жидкий стул с примесью крови •• Петехии •• Пурпура • В детском возрасте •• Экзема (в течение первого года жизни) •• Вторичные инфекции кожи •• Пневмонии •• Средний отит •• Герпетическое поражение глаз (и кожи) •• Гепатоспленомегалия.
Лабораторные исследования • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 ´ 10 9 /л, размеры тромбоцитов меньше нормы) • Низкое содержание IgM в сыворотке крови • Низкое содержание изогемагглютининов • Нормальное или повышенное содержание IgE и IgA • Нормальное содержание IgG • Низкое содержание белка CD8 (у 61% больных).
Специальные исследования. Исследование костного мозга позволяет исключить аплазию костномозговую и/или лейкоз.
Дифференциальная диагностика • Экзема • Другие причины тромбоцитопении • Бронхиты • Лимфомы.
Лечение • Переливание тромбоцитарной массы • Внутривенная инфузия иммуноглобулинов • ГК и иммунодепрессанты при лечении тромбоцитопении неэффективны • Мощная антибактериальная терапия (при инфекционных осложнениях) • Пересадка костного мозга (желательно, чтобы донор и реципиент были совместимы по HLA системе) — метод облегчает течение всех симптомов заболевания, за исключением тромбоцитопении • Спленэктомия — при тяжёлой тромбоцитопении.
Осложнения • Тяжёлые инфекции — особенно после спленэктомии • Геморрагический синдром • Злокачественные новообразования (лимфоретикулярные опухоли, лейкозы, саркома Капоши) • Нефропатии • Аутоиммунные заболевания, включая иммунные тромбоцитопении и гемолитическую анемию • Синдром мальабсорбции.
Течение и прогноз • Течение может быть острым и хроническим • Ранее больные с синдромом Вискотта–Олдрича умирали в возрасте до 10 лет, сейчас продолжительность жизни увеличилась (некоторые пациенты живут до 20–30 лет) • Наиболее частые причины смерти — инфекции (50%), кровотечения (27%), злокачественные опухоли (12%).
Профилактика — генетическое консультирование • Носителей можно выявить по локусу G6PD и другим (в т.ч. неактивным) участкам хр. Х • В ряде случаев диагноз можно поставить в пренатальном периоде.
Синоним. Синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита
МКБ-10 • D82.0 Синдром Вискотта–Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича ( Синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита )
Синдром Вискотта-Олдрича – это иммунодефицитное наследственное заболевание, которое характеризуется экземой, геморрагическим синдромом, высокой вероятностью развития опухолей, инфекционных и аутоиммунных болезней. Ключевыми симптомами являются длительные кровотечения при травмах, частые носовые кровотечения и гематомы, рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, кожная сыпь, провоцирующая зуд и чувство жжения. Диагноз устанавливается на основе клинико-анамнестического обследования, результатов общего анализа крови, исследования иммунитета и биогенетического теста. Лечение включает трансплантацию гемопоэтических клеток и паллиативную терапию.
МКБ-10
Общие сведения
Как синоним синдрома Вискотта-Олдрича (СВО) используется термин синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита, а также аббревиатура WAS, происходящая от английского «Wiskott-Aldrich syndrome». Заболевание названо по фамилиям американских исследователей. Э. Вискотт в 1937 году описал клинические случаи тромбоцитопении в сочетании с экземой и рецидивирующими инфекциями у мальчиков из одной семьи, в которой все девочки были здоровы. Р. Олдрич в конце 80-х и начале 90-х годов установил, что патология является наследственной и сцепленной с полом, определил расположение гена с дефектом. Распространенность синдрома крайне низкая – 1 случай на 1 млн. новорожденных мальчиков. Отмечены единичные случаи данной болезни у девочек, что связано с недостаточной инактивацией дефектной хромосомы X.
Причины
СВО – наследственная болезнь. Причиной ее развития является мутация в гене WAS, ответственном за синтез белка иммунных клеток. Ген локализован в X-хромосоме в регионе Хр11.23. В настоящее время выявлено более 300 вариантов мутаций гена WAS, которые приводят к развитию X-сцепленной тромбоцитопении, чаще всего – к микротромбоцитопении и нейтропении. От характера мутации зависит степень проявления симптомов – от снижения уровня тромбоцитов, выявляемого только лабораторным методом, до тяжелой формы синдрома Вискотта-Олдрича с присоединением онкозаболевания крови, аутоиммунной патологии.
Тип наследования синдрома – X-сцепленный рецессивный. У мужчин имеется лишь одна X-хромосома, если она оказывается дефектной, заболевание проявляется. Отец передает мутацию всем дочерям, сыновья получают нормальную хромосому Y. Женщины имеют две X-хромосомы. Дефектный ген, расположенный в одной из них, инактивируется, так как является рецессивным. Синдром не проявляется, но женщины остаются носительницами мутации и с вероятностью 50% могут передать ее детям обоих полов (сыновья болеют, дочери – носительницы).
Патогенез
Генетический дефект проявляется нарушением синтеза белка WASP, который присутствует в клетках системы иммунитета. Он производится гемопоэтическими стволовыми клетками – самыми ранними предшественниками элементов крови, расположенными в красном костном мозге. WASP участвует в перестройке и восстановлении цитоскелета, формировании иммунологических синаптических передач, внутриклеточном транспорте белков. При его отсутствии или недостаточном производстве образуются дефектные тромбоциты, патологически изменяются функции клеток, отвечающих за реакции врожденного и адаптивного иммунитета.
Ухудшается процесс свертывания крови, развивается прогрессирующий иммунодефицит. Степень выраженности клинических проявлений синдрома частично зависит от клеточной концентрации WASP, а его количество определяется локализацией и типом мутации. Симптомы вариативны, у большинства пациентов диагностируется болезнь слабой и умеренной тяжести. Тяжелое течение встречается редко.
Классификация
Единая классификация синдрома Вискотта-Олдрича отсутствует. В клинической практике распространено использование балльной системы, в основе которой лежит утверждение, что у всех больных имеется тромбоцитопения, у большей части – иммунодефицитное состояние, а остальные симптомы могут отсутствовать. С учетом этих параметров выделяют три формы заболевания:
Симптомы
Клинические признаки тромбоцитопении обнаруживаются с рождения. У младенцев на поверхности кожи видна петехиальная сыпь – небольшие красные пятна, образовавшиеся по причине разрыва мелких кровеносных сосудов и медленной сворачиваемости крови. Выявляются экхимозы – подкожные кровоизлияния пурпурного и голубовато-черного диаметром от 3 мм. Стул содержит примеси крови. Наблюдаются частые кровотечения из носа, кровавая рвота. Снижение свертываемости крови отмечается при инвазивных медицинских процедурах, например, после забора крови для анализа.
Экзема обычно проявляется с детства, но может отсутствовать на протяжении всей жизни. У малышей до года она схожа с себорейным или пеленочным дерматитом. Возможно развитие генерализованной формы, при которой поражается кожа всего тела ребенка, или локальной, характеризующейся высыпаниями на конечностях. В старшем возрасте экзема нередко ограничивается областями в локтевых сгибах, вокруг кистей рук, под коленными суставами, в складках кожи шеи. У некоторых больных сыпь отсутствует или проявляется крайне редко и слабо, не требует лечения.
Иммунологические нарушения характерны для большинства пациентов. Снижение защитных функций организма приводит к частым отитам, пневмониям, кандидозам, менингитам, энтероколиту, герпесу и кожным инфекционным патологиям. Развиваются хронические формы инфекций с частыми рецидивами, эффективность стандартной терапии низкая. У взрослых возникают аутоиммунные заболевания – больные подвержены гемолитической анемии, васкулитам, тромбоцитопенической пурпуре, воспалительным поражениям почек и кишечника. При классическом тяжелом СВО у подростков и молодых людей формируются злокачественные новообразования, наиболее частым вариантом является неходжкинская лимфома.
Осложнения
При СВО отмечается высокий риск летального исхода. В 59% случаев причиной смерти становятся инфекционные заболевания. Среди них преобладают тяжелые пневмонии и сепсис (заражение крови). На фоне инфекций усиливается геморрагический синдром, а интенсивное расчесывание зон, пораженных экземой, провоцирует развитие грибковых и бактериальных болезней кожи. Около 21% больных погибают в результате внутренних кровотечений. Жизнеугрожающими являются внутричерепные, желудочно-кишечные и внутрилегочные кровоизлияния. У 12% пациентов причиной ранней гибели становится онкопатология, наиболее распространены лимфомы и лейкозы.
Диагностика
Симптомы тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича проявляются сразу после рождения, но диагноз подтверждается на первом-втором году жизни. Первичная диагностика осуществляется неонатологами и педиатрами при участии генетиков. В ходе дифференциальной диагностики исключается тромбоцитопеническая пурпура, наследственная тромбоцитопения с талассемией и X-сцепленный врожденный дискератоз. Проводится различение с лейкоплакией, атрезией слезных желез, анемией и ненаследственной тромбоцитопенией. Комплексное обследование включает следующие процедуры:
Лечение синдрома Вискотта-Олдрича
Терапия проводится методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Пересадка биоматериала здорового человека позволяет полностью устранить гематологический и иммунологический дефекты. При подборе гистосовместимого донора эффективность такого лечения достигает 84-90%. До внедрения трансплантации ГСК в медицинскую практику большинство пациентов доживали лишь до 6-6,5 лет.
Дополнительно назначается паллиативная терапия, которая представлена внутривенным введением иммуноглобулина, профилактическим применением противовирусных и противомикробных лекарств. При выраженном геморрагическом синдроме может быть проведена спленэктомия – хирургическое удаление селезенки. После процедуры отмечается увеличение количества и размера тромбоцитов. При острых бактериальных инфекциях показано лечение антибиотиками широкого спектра действия.
К новым разработкам в лечении СВО относится генная терапия с использованием лентивирусов. Суть метода заключается в заборе стволовых аутологичных клеток у пациента, последующей коррекции генетического дефекта в этих клетках с применением лентивирусного вектора и введении модифицированного материала в организм. В процессе терапии осуществляется уничтожение клеток дефектной иммунной системы. Проводятся экспериментальные исследования данного метода, получены сообщения о его высокой эффективности.
Прогноз и профилактика
Современные методы лечения позволили значительно увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. При комплексном подходе к лечению прогноз благоприятный. Профилактика синдрома невозможна, поскольку заболевание является наследственным. Для расчета вероятности рождения больного ребенка необходимо медико-генетическое консультирование супружеских пар из группы риска. Для предупреждения осложнений рекомендуется строго соблюдать правила гигиены, исключить контакты с инфекционными больными, избегать травматизации, использовать специальные гипоаллергенные средства для ухода за кожей ребенка, придерживаться диеты, исключающей попадание аллергенов с пищей.
Все для WAS: как пересадка костного мозга помогла победить синдром Вискотта – Олдрича
специальный корреспондент Русфонда
Трансплантация костного мозга дает шанс на выздоровление при многих заболеваниях, совсем необязательно онкологических. Мы продолжаем рассказывать о людях, которые с ними столкнулись. Сегодня в Кровь5 – история Никиты Трушникова из Свердловской области. У него был синдром Вискотта – Олдрича (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS), болезнь, затрагивающая тромбоциты и лимфоциты.
Ошибка Вискотта
С немецким педиатром Альфредом Вискоттом получилось почти как с Колумбом: он не сразу понял, что открыл. В 1937 году Вискотт подробно и педантично описал симптомы трех пациентов, у которых, как он считал, была болезнь Верльгофа. Эту болезнь еще в XVIII веке открыл другой немец, Пауль Верльгоф. Ее научное название – тромбоцитопеническая пурпура, а причины ее до сих пор неизвестны. Тромбоциты при этой болезни не справляются с работой, возникают кровотечения, кожа покрывается пурпурными точками.
Вискотт наблюдал у своих пациентов похожие симптомы. Мог ли он догадаться, что это другая болезнь? Почему бы и нет: все три пациента были родными братьями, и у них были четыре вполне здоровые родные сестры – болезнь явно была наследственной, а не «беспричинной», как пурпура. Но Вискотт не догадался, это пришлось много позже делать другому врачу – Роберту Олдричу.
Ошибка ОДКБ
Никите скоро 15, а заболел он еще в роддоме, рассказывает его мама Ира. Ей тогда было очень страшно. Ребенок срыгивал кровью, в кале тоже была кровь. Анализы показывали низкое содержание тромбоцитов: врачи Областной детской клинической больницы (ОДКБ) в Екатеринбурге, как когда-то Вискотт, поставили диагноз «тромбоцитопеническая пурпура». Никите делали переливания крови, потом назначили курс гормональной терапии, он как будто пошел на поправку. А потом тромбоцитов опять стало мало, опять пришлось делать переливания. Так оно и шло год за годом, рассказывает Ира. Постоянные болезни – дерматит, стоматит, экземы, кровавая рвота. В десять лет было очень тяжелое воспаление лимфоузлов – из-за некроза тканей Никите пришлось делать несколько операций. Гематолог, наблюдавшая Никиту, еще за несколько лет до этого предположила, что у него WAS, и направила на анализ. Но тогда результат почему-то был отрицательным. Теперь, по ее же настоянию, анализ решили повторить. И на этот раз диагноз подтвердился.
Сыну – от матери
Роберту Олдричу понадобилось чуть больше времени, чем Никитиным врачам: наследственный характер WAS он описал в 1954-м, через 17 лет после появления работы Вискотта. Оказалось, что синдром, вскоре названный в честь обоих врачей, наследуется по той же схеме, что и дальтонизм. Только встречается гораздо реже – несколько случаев на миллион.
Отвечает за этот синдром ген на Х-хромосоме, который так и называется – WAS. «Больной» вариант этого гена – рецессивный. То есть если на второй хромосоме нормальный вариант, болезнь не проявляется, а женщина с такой комбинацией будет бессимптомным носителем. Но половина ее сыновей унаследуют бракованный ген и заболеют, потому что Х-хромосома у мужчин всего одна. А половина дочерей станут, подобно матери, бессимптомными носительницами. Бывают и случаи, когда WAS не наследуется, а возникает в результате мутации.
В 2017-м Ира узнала, что у ее сына WAS и что лекарства против этой болезни нет.
Скелеты в шкафу
Суть синдрома Вискотта – Олдрича стала ясна в 90-х годах. Генетики обнаружили ген WAS, поломка которого вызывает этот синдром. Белок, который этим геном кодируется, назвали WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein).
Главные потребители этого белка – клетки крови. Он им нужен для строительства цитоскелета – каркаса, который помогает клетке «держать форму» и менять ее, когда требуется, – например, чтобы передвигаться. Участвует WASP и в передаче сигналов между поверхностью и «внутренностями» клеток. Ошибки в том гене бывают самые разные, их известно несколько сотен. Так что и у синдрома много разных вариантов, более или менее тяжелых.
Некоторые формы WAS затрагивают только тромбоциты. Но часто страдают и лимфоциты – сложности с передачей сигналов превращают этих неутомимых охотников за добычей в нерасторопных лентяев.
У Никиты был именно такой комбинированный вариант, и ничего хорошего это ему не сулило. Врачи Кировского НИИ гематологии, куда их направили, объяснили Ире, что лекарства не устраняют причину болезни. А единственным радикальным вариантом была пересадка костного мозга. Ген WAS поврежден во всех клетках организма, но существенно это только для клеток крови – остальным этот белок, судя по всему, особо и не нужен. Так что донорский костный мозг должен был помочь.
Здоровье купишь
Донора Никите нашли в Кировском регистре потенциальных доноров. Вот только воспользоваться его услугами оказалось не так-то легко. Государство платит только за саму трансплантацию, а деньги на так называемую активацию донора – анализы, забор и доставку трансплантата и так далее – семье пришлось искать самостоятельно. Тогда-то мама Никиты и обратилась в Русфонд.
Необходимая сумма, около 400 тыс. руб., была собрана. Но еще 800 тыс. руб., рассказывает Ира, НИИ гематологии попросил собрать на подготовку трансплантата – она не очень разобралась, что это такое, но хорошо поняла одно: за это государство тоже не платит. Деньги обещал найти екатеринбургский фонд «Мы вместе». В начале лета 2019-го, когда Никиту уже госпитализировали и готовили к химиотерапии, Ире позвонила директор фонда и ошарашила: денег не хватает. Пришлось договариваться о том, чтобы еще раз показать Никиту по местному телевидению. Снимать интервью приехали прямо в больницу.
Трансплантация костного мозга – тяжелейшее испытание для любого человека. Но все переносят ее по-разному. Первые дни Никите было очень плохо. Ночевать мамам полагается в отдельной палате, рассказывает Ира. Но сына все время рвало, и ей разрешили поставить раскладушку в предбаннике, отделенном от палаты стеклом. Никита ничего не мог есть, кормили его внутривенно. Самое ужасное, что к такому питанию ребенок быстро привыкает, рассказывает Ира, – когда потом становится лучше, есть он все равно не хочет.
Очень тяжело было вернуть такую, казалось бы, простую и приятную привычку. Никита шел к выздоровлению медленно, зато неуклонно, без откатов назад. Через полтора месяца после пересадки их выписали из больницы. Но и дома еще целый месяц приходилось следить за чистотой совсем по-больничному, чтобы не занести инфекцию: каждый день мыть полы, протирать и дезинфицировать все поверхности, менять белье. А центральный катетер Никите не снимали полгода после операции – так удобнее, когда ребенку постоянно нужно много лекарств.
Сейчас, хоть и без катетера, Никита продолжает много чего принимать – антибиотики, противогрибковые препараты. «Ждем анализов, если все будет хорошо, сможет сделать прививки, тогда будет легче», – говорит Ира. Диета тоже пока сохраняется, хотя после операции прошло почти два года.
Пересадка изменила всю жизнь семьи. Из Арамиля, городка-спутника в 20 километрах от Екатеринбурга, Трушниковы переехали в саму столицу региона. Мера вынужденная, потому что в Арамиле врачей, считай, нет. Ездить к ним надо в Екатеринбург, а как туда добраться? Своей машины нет. На такси дорого, потому что ездить нужно много. На общественном транспорте нельзя – Никита может подхватить какую-нибудь инфекцию.
Сейчас он чувствует себя уже вполне неплохо. Но есть проблема. Старые друзья остались в Арамиле, а как завести новых, если ты на домашнем обучении? Никита ждет не дождется сентября, когда он, если все будет нормально, пойдет наконец-то в школу. Впрочем, и сейчас не унывает: катается на самокате, рисует мультики и даже создал на ютьюбе собственный видеоблог, посвященный кошкам и компьютерным играм. Книжки читает, но не особенно любит это занятие, признается мама. Может, ему просто времени жалко. Ведь столько всего хочется сделать! Он собирается стать следователем, как папа, а также программистом, а еще проектировать дома. Судя по нынешнему состоянию Никиты, все это вполне можно будет попробовать.
Первичный иммунодефицит- Синдром Вискотта-Одрича. Клинические рекомендации.
Первичный иммунодефицит- Синдром Вискотта-Одрича
Оглавление
Ключевые слова
Список сокращений
АХЗ — анемии хронических заболеваний
ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
КТ — компьютерная томография
ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение
МЗ — Министерство здравоохранения
МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МРТ —магнитно-резонансная томография
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РКИ — рандомизированные контролируемые исследования
РНК — рибонуклеиновая кислота
РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»
РФ — Российская Федерация
ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
XС — X-сцепленный тип наследования
ЦНС — центральная нервная система
CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки
CРБ — C-реактивный белок
GPPs — good practice points
HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек
Термины и определения
Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Полимеразная цепная реакция — метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК
Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.
Спленектомия- хирургическое удаление селезенки
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
Тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в периферической крови.
Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Синдром Вискотта–Олдрича (СВО) — первичный комбинированный иммунодефицит, относящийся к группе четко очерченных (синдромальных) иммунодефицитов, с Х-сцепленным типом наследования, для которого, помимо иммунологических нарушений, характерны тромбоцитопения с малым размером тромбоцитов и атопический дерматит, повышенная склонность к развитию аутоиммунных и опухолевых заболеваний [1,2].
1.2 Этиология и патогенез
На данный момент синдром Вискотта–Олдрича является заболеванием с поражением единственного гена – WAS (Wiskott-Aldrich syndrome), располагающегося на Хр11.23 [3,4]. Кодируемый им белок WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) экспрессируется исключительно в клетках гематопоэтического ряда. Он необходим для реорганизации клеточного цитоскелета, что играет важную роль в таких функциях клетки, как формирование иммунологических синапсов, движение клеток, формирование ламелоподий, а также перемещение белков внутри клетки [5]. Мутации гена приводят к значительному снижению или полному отсутствию белка WASP. Степень выраженности проявлений варьирует у больных с СВО и частично коррелирует с концентрацией белка в клетках, что, в свою очередь, зависит от локализации и вида мутации. Так, миссенс-мутации 1 и 2 экзонов как правило приводят к более легкому течению заболевания [6].
Генез тромбоцитопении при СВО до конца не ясен. Очевидно, что этот механизм отличен от такового при иммунной тромбоцитопении. Имеющиеся исследования позволяют предположить, что тромбоцитопения при синдроме Вискотта–Олдрича имеет комплексный патогенез и оусловлена повышенным разрушением дефектных тромбоцитов [7].
1.3 Эпидемиология
Синдром Вискотта–Олдрича — Х-сцепленное заболевание, им страдают лица мужского пола. Однако есть сообщения о единичных случаях заболевания у девочек (связанных с неслучайной инактивацией здоровой Х-хромосомы) [8]. В популяции синдром Вискотта–Олдрича встречается с частотой как минимум 1 на 50-100 000 мальчиков [9].
1.4 Кодирование по МКБ-10
D82.0 – Синдром Вискотта-Олдрича
1.5 Классификация
На данный момент не существует единой классификации синдрома Вискотта–Олдрича. Наиболее часто используется бальная система, описанная в статье Zhu et al, 1998 [10]. Эта система основывается на утверждении, что у всех больных синдромом Вискотта–Олдрича присутствует микротромбоцитопения, однако иммунодефицит может быть разной степени выраженности. Отсутствие экземы в анамнезе или легкая, поддающаяся лечению экзема и легкие, нечастые инфекции, проходящие без осложнений, соответствуют легкому течению синдрома Вискотта–Олдрича (1–2 балла). Тяжелая экзема, значимые инфекции, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования характерны для так называемого классического синдрома Вискотта–Олдрича, тяжесть которого оценивается в 3–4 балла (среднетяжелый) и 5 баллов (тяжелый).
Кроме того, некоторые авторы выделяют классический синдром Вискотта-Олдрича и наиболее легкий вариант заболевания, характеризующийся только изолированной тромбоцитопенией и исторически именуемый XLT (X-linked thrombocytopenia – X-сцепленная тромбоцитопения). XLT сответсвует тяжести течения в 1 балл.
Интересно, что мутации гена WAS, приводящие к постоянно активной конформации белка WASP, вызывают развитие тяжелой нейтропении [11]. У этих больных не отмечается симптомов, характерных для синдрома Вискотта-Олдрича, поэтому данное состояние относится к группе тяжелых врожденных нейтропении и обсуждается в соответствующих разделах рекомендаций.
2. Диагностика
Согласно консенсусу Европейскокго общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза СВО необходима комбинация признаков [12]:
1. одно из следующих:
— рецидивирующие вирусные или бактериальные инфекции
— аутоиммунное заболевание (включая васкулит)
— снижене экспрессии белка WASP в мононуклеарах периферической крови
— нарушение антителопродукции вответ н аполисахаридные антигены или отсутствие гемаглютининов
— наличие семейного анамнеза СВО
2. тромбоцитопенией менее 100 000\мкл (в двух исследованиях) у пациента мужского пола
3. уменьшение размера тромбоцтов менее 7.5 fl
2.1 Жалобы и анамнез
Родители больного как правило предъявляют жалобы на проявления петехиальной сыпи, экхимозов у младенца первых месяцев жизни, нередко – на сухость, мокнутие зуд кожи, на наличие у ребенка крови в стуле, разжиженную консистенцию стула. Позже появляются жалобы на частые, тяжелые инфекции.
При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и\или смертей мальчиков в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний и\или кровотечений в поколениях по линии матери больного.
2.2 Физикальное обследование
Пациенты с СВО могут отставать в росте. Важно обратить внимание на наличие петехий, экхимозов, проявлений атопического дерматита, наличия инфицированных очагов. Для больных с СВО характерна локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. У больных с СВО нередко отмечается гепатоспленомегалия [13, 14].
2.3 Лабораторная диагностика
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Наиболее типичное проявление синдрома Вискотта–Олдрича — тромбоцитопения со снижением объема тромбоцитов. Сниженный объем тромбоцитов является практически уникальным симптомом, позволяющим проводить дифференциальную диагностику с другими тромбоцитопениями.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Коментарии: Иммунные нарушения при синдроме Вискотта–Олдрича включают нарушения как гуморального, так и клеточного звена. К сожалению, показатели иммуноглобулинов крови и фенотипирования лимфоцитов достаточно неспецифичны при синдроме Вискотта–Олдрича. Нарушения Т-клеточного иммунитета включают в первую очередь лимфопению, которая отмечается при синдроме Вискотта–Олдрича с раннего возраста. В большей степени у больных снижены CD8+ лимфоциты. Кроме того, отмечаются снижение митогенного ответа. Частая особенность иммуннофентипирования лимфоцитов больных синдромом Вискотта–Олдрича — относительное и абсолютное повышение натуральных киллеров. В гуморальном звене нередко отмечаются умеренное снижение В-лимфоцитов, снижение уровня IgM, нормальный или сниженный уровень IgG, повышение IgA и IgE.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Исследование экспрессии WASP позволяет не только с большой долей вероятности подтвердить диагноз, но и предположить прогноз заболевания в зависимости от концентрации этого белка. У больных с нулевой экспрессией белка WASP прогноз менее благоприятен.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Выявление мутаций гена WAS проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования полученных продуктов.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: Серологические исследования у больных с СВО не информативны и не должны применяться. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. Необходимо помнить, что отсутствие виремии не является свидетельством негативного вирусологического статуса, необходимо исследование соответствующих сред при поражении тех или иных органов (вплоть до проведения из биопсии). Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: Так как трансплантация гематопоэтических стволовых клеток ( ТГСК) при СВО на сегодняшний день является основным методом лечения, HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или тпирование для поиска неродственного донора должно проводиться сразу после постановки диагноза СВО и определения показаний к ТГСК.
2.4 Инструментальная диагностика
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Всем больным показано проведение ультразвукового исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов.
Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.
2.5 Иная диагностика
При подозрении на гемоколит выполняют копрологию и анализ кала на скрытую кровь. Учитывая, что поражение почек является нередким проявлением СВО, необходимо исследование общего анализа мочи, по показаниям – специальные тесты. У больные с СВО часто применяются такие методы исследования, как костно-мозговая пункция, биопсия лимфоузлов, по показаниям – других органов, в первую очередь направленные на исключение онкологического процесса.
В связи с частым вирусным поражением глаз у больных с СВО необходимо осмотр офтальмолога, в том числе и в щелевой лампе. При поражении легких проводится бронхо-альвеолярный лаваж, при поражении ЦНС – люмбальная пункция, с последующим микробиологически и вирусологическим исследованием сред.
Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:
? другими врожденными ромбоцитопениями,
? другими первичными иммунодефицитами, с провлением иммунной тромбоцитопении или тромбоцитопении другого генеза (семейный гемафагоцтарный лимфогистиоцитоз, аутоиммунный лимфопролиферативный сииндрома, др)
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, приближенную к нормальной продолжительность жизни, сохранить трудоспособность в подростковом и взрослом возрасте, обеспечить хорошее качество жизни пациента
Уровень убедительности рекомендаций В
Комментарии: С момента постановки диагноза больные синдромом Вискотта–Олдрича должны получать постоянную заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами, по показаниям — профилактическую терапию антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми препаратами, терапию осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций В
Уровень убедительности рекомендаций А
Комментарии: Так как у больных синдромом Вискотта–Олдрича наблюдается нарушение продукции антител в ответ на многие разновидности антигенов, то профилактическое лечение с помощью внутривенного переливания иммуноглобулинов показано практически всем больным синдромом Вискотта–Олдрича. Оно проводится в стандартных дозах 400–600 мг/кг 1 раз в 4 нед независимо от уровня IgG. В редких случаях легкого течения заболевания возможно не проводить заместительную терапию ВВИГ, но для пренятия такого решения необходима оценка специфического антителообразования (например, путем вакцинации пациента и оценки синтеза поствакцинальных антител).
Уровень убедительности рекомендаций В
Комментарии: Глюкокортикоидные мази и кремы обычно эффективны, однако иногда может потребоваться проведение коротких курсов системных глюкокортикоидов. Нередко применение антибиотиков приводит к ослаблению симптомов дерматита, что говорит о влиянии бактериального фактора на ее развитие. Необходимо принимать во внимание пищевую аллергию и соответственно корректировать диету.
Уровень убедительности рекомендаций В 17
Развитие тяжелых инфекций требует терапии антибиотиками широкого спектра действия, при подтверждении вирусной природы заболевания – противовирусными препаратами (ганцикловир, ацикловир, другие). Лечение назначается в соответствии со стандартами лечения соответствующих заболеваний
3.2. Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Уровень убедительности рекомендаций А
Комментарии: Выживаемость больных с синдромом Вискотта–Олдрича после ТГСК от НLA-идентичных (Human Leucocyte Antigens — человеческий лейкоцитарный антиген) доноров превышает 80% [16,17] ТГСК проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора, с деплецие трансплантата, используемой в каждом конкретном центре. Как правило при СВО используют миеоабалтивные протоколы кондиционирования (см. стандарты ТГСК). Цель лечения: полное выздоровление пациента.
3.3 Хирургическое лечение
Уровень убедительности рекомендаций С-D
3.4 Генная терапия
В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии при СВО 21.
4. Реабилитация
Установление диагноза и подбор доз препаратов проводится в условиях стационара или стациоанара дневного пребывания, длительность госпитализации обычно составляет 14-21 день. В дальнейшем пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность — иммунолога) по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно – до момента проведения ТГСК или пожизненно. Больные и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены.
Лабораторные и инструментальные исследования
? Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 2–3 мес, по показаниям — чаще.
? Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка — 1 раз в 6 мес, по показаниям — чаще.
? Общий анализ мочи — 2 раза в год, и при интеркуррентных заболеваниях.
? Электрокардиография — 1 раз в год.
? УЗИ брюшной полости — 1 раз в год.
? Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год.
Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию
Иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес в первый год наблюдения, далее — 1 раз в 6 мес. При частых/хронических инфекционных заболеваниях — чаще.
Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:
? осмотр хирурга — 1 раз в год;
? осмотр окулиста — 1 раз в 6 мес;
? осмотр стоматолога — 1 раз в год;
? осмотр отоларинголога — 1 раз в год.
Вакцинация до проведения ТГСК не показана.
Реабилитация после проведения ТГСК должна включать вакцинацию в соответствие с национальным календарем, при необходимости – консультаци с психологом, специалистами ЛФК.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена [21], что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях СВО.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
На фоне проведения консервативной терапии возможно пребывание в детском коллективе при условии избегания пациентами травмоопасных ситуаций. Возможны бесконтактные виды спорта (плавание, др.).
Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.
Семейное консультирование и пренатальная диагностика [23].
Семья больного синдромом Вискотта-Олдрича
Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола.
Больной синдромом Вискотта-Олдрича
Пренатальная диагностика не показана, так как риск заболевания у мальчиков отсутствует, у девочек составляет менее 0,1%. Однако все дочери больного являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерий качества
Значение
Проведен сбор семейного анамнеза с целью выявления Х-сцепленного характера наследования заболевания, а также выявления других членов семьи, потенциально страдающих этим заболеванием на этапе первичной диагностики
Проведены сбор анамнеза и физикальное обследование с целью оценки степени выраженности геморрагического синдрома на этапе первичной диагностики
Проведен сбор анамнеза и физикальное обследование с целью выявления инфекционных и иммунных поражений (пневмония, гемоколит, атопический дерматит, хориоретинит) на этапе первичной диагностики (при подозрении на синдром Вискотта-Олдрича)
Проведена оценка необходимости в ургентных медицинских мероприятиях (купирование кровотечения) на этапе первичной диагностики
Проведены лабораторные (клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, определение инфицированности ВИЧ, вирусами гепатита В и С) и инструментальные (ЭКГ, УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки) методы обследования, оценивающие тяжесть состояния больного на этапе первичной диагностики
Проведено углубленное лабораторное обследование (определение иммуноглобулинов сыворотки крови, специфических поствакцинальных антител, фенотипирование лимфоцитов крови) на этапе первичной диагностики
Проведено вирусологическое исследование для исключения вирусного поражения органов с помощью метода ПЦР (с учетом иммунодефицита и неинформативности серологических методов обследования) на этапе первичной диагностики
Проведено молекулярно-генетическое исследование гена WASP методом секвенирования с целью выявления мутаций данного гена на этапе первичной диагностики
Больной и его семья информированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания
Проведено семейное генетическое консультирование больного, его непосредственной семьи, а также других родственников больного с целью информирования их о рисках заболевания у потомства больного\членов семьи
Проведены обследования, направленные на выявление геморрагических осложнений заболевания (гемоколит, внутричерепное кровоизлияние) с момента выявления синдрома Вискотта-Олдрича
Проведены обследования, направленные на выявление инфекционных и иммунных осложнений заболевания (пневмония, вирусный хориоретинит, др) не позднее 5 дня от выявления синдрома Вискотта-Олдрича
Проведено молекулярно-генетическое исследование гена WASP методом секвенирования с целью выявления мутаций данного гена не позднее 4 недель от выявления синдрома Вискотта-Олдрича
Больной и его семья информированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания с момента подтверждения диагноза синдром Вискотта-Олдрича
Проведено HLA-типирование больного и его сиблингов для поиска родственного донора для ТГСК не позднее 8 недель от момента получения согласия больного\его родителей на проведение ТГСК
Проведен поиск неродственного донора для ТГСК при отсутствии сиблингов не позднее 8 недель от момента получения согласия больного\его родителей на проведение ТГСК
Подтвержден диагноз синдрома Вискотт-Олдрича молекулярно-генетическими методами в результате инициального обследования
Выявлены все инфекционные и иммунные осложнения заболевания в результате физикального, лабораторного, инструментального, радиологического методов обследования
Проведена терапия для коррекции тромбоцитопении не позднее 2 дней от момента выявления жизнеугрожающих геморрагических осложнений (в случае выявления жизнеугрожающего геморрагического синдрома)
Проведена регулярная заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина
Проведены мероприятия по подготовке\проведению трансплантации гематопоэтических стволовых клеток при наличии согласия больного\родителей
Список литературы
1. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F et al.The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies J Clin Immunol 2015, 35(8): 727–738
2. Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006.
4. Derry J.M., Kerns J.A., Weinberg K.I. et al. WASP gene mutations in Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia. Hum. Mol. Genet. 1995. 4: 1127-1132.
Приложение А1. Состав рабочей группы
Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
Уровень достоверности
Источник доказательств
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование
Репрезентативная выборка пациентов
II (2)
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов
Хорошо организованное проспективное исследование когорты
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)
Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками
Ретроспективные или наблюдательные исследования
Серия клинических наблюдений
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности
Описание
Расшифровка
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой
Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Приложение В. Информация для пациентов
Синдром Вискотта–Олдрича (СВО) — генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит поломки (мутации) гена WAS. Заболевание наследуется Х-сцепленно – поломка передается по женской линии, однако симптомы болезни имеют только лица мужского пола. В результате этой генетической поломки у больного имеет место снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), и поражение иммунной системы, что проявляется повышенной частотой инфекций, аутоиммнных и злокачественных заболеваний, а также атопическим дерматитом.
У различных больных заболевание может иметь разную степень выраженности: от изолированной, иногда даже непостоянной тромбоцитопении с минимальными проявлениями кровоточивости до тяжелого заболевания с выраженным инфекционным и аутоиммунным синдромами.
Кровоточивость
Поскольку тромбоцитопения, как правило, отмечается с рождения, заболевание может впервые проявиться кровотечениями из пупочной ранки, а также такими симптомами, как кро, кровоизлияния в склеру глаза, кровь в моче, кровоподтеки на коже. Наиболее грозным осложнением являются жизнеугрожающие внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения. Кровотечения являются основной причиной смерти при синдроме Вискотта–Олдрича.
Дерматит
Экзема или атопический дерматит различной степени выраженности проявляются, как правило, на первом году жизни и часто сопровождаются инфицированием (мокнутием) очагов. У больных с легким течением синдрома Вискотта–Олдрича дерматит может отсутствовать или носить легкий, преходящий характер.
Инфекционные проявления
У большинства больных синдромом Вискотта–Олдрича с возрастом проявляются прогрессирующие признаки иммунодефицита. Вследствие нарушений гуморального и клеточного иммунитета, у больных со среднетяжелым или тяжелым течением синдрома Вискотта–Олдрича наблюдаются частые инфекции, которые нередко встречаются уже в первые 6 мес жизни. Из них наиболее распространены гнойный отит (78%), синусит (24%) и пневмония (45%). У 24% больных наблюдался сепсис, у 7% — менингит, у 13% — инфекции желудочно-кишечного тракта. Наиболее частые возбудители — H. influenzae, S.. pneumoniae, другие инкапсулированные патогены. Реже встречаются вирусные инфекции, в первую очередь вызванные цитомегаловирусом с поражением глаз, кишечника, ЦНС, других органов. Грибковые заболевания встречаются редко, кроме кожных проявлений инфекции C. albicans. У больных с легким течением синдрома Вискотта–Олдрича упоминания о частых инфекциях могут отсутствовать.
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные нарушения наблюдаются у 40% больных синдромом Вискотта–Олдрича. Наиболее часто встречаются гемолитическая анемия, васкулит и различне поражение почек. Аутоиммунные нарушения характерны для тяжелого течения болезни. У некоторых больных развивается более одного аутоиммунного заболевания. У больных синдромом Вискотта–Олдрича, помимо тромбоцитопении в составе основного заболевания, нередко наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.
Злокачественные новообразования
Злокачественные новообразования чаще возникают у взрослых или подростков с синдромом Вискотта–Олдрича, но могут встречаться и у детей. Средний возраст развития злокачественных новообразований у больных синдромом Вискотта–Олдрича составляет 9,5 лет. До эры трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) частота опухолевых заболеваний у больных синдромом Вискотта–Олдрича старше 5 лет составляла в среднем 18–20%.
У больных СВО нередко встречается значительное увеличение лимфоузлов, в основном шейной и подчелюстной групп, причина которой до конца не ясен. Возможно, лимфаденопатия связана с длительно существующим инфицированным дерматитом.
Лечение
Семейное консультирование
У матери больного есть риск рождения других мальчиков с СВО в данном или других браках В связи с этим необходима пренатальная или преимлантационная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола, для определения рисков для их потомства.
Для детей больного СВО пренатальная диагностика не показана, так как риск заболевания у мальчиков отсутствует, у девочек составляет менее 0,1%. Однако все дочери больного являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.