Кумариноподобные антикоагулянты что это

Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования

Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.

Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)

Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:

Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.

Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.

Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:

Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.

Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.

Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.

Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).

Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.

Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.

Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.

ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).

Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.

Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.

Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.

Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.

Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.

Источник

Для чего нужны оральные антикоагулянты?

Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Классификация антикоагулянтов

Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:

Антикоагулянты непрямого действия

Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).

Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)

Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.

В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.

Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.

Классификация антикоагулянтов непрямого действия

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.

Показания к назначению пероральных антикоагулянтов

Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:

Аспирин Кардио или варфарин?

Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):

Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.

Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.

У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.

В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).

Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта

В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.

Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.

Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.

Источник

Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных мерцательной аритмией

Тромбоэмболические осложнения — ишемический инсульт (ИИ) и системные эмболии (СЭ) — являются наиболее грозными осложнениями у больных мерцательной аритмией (МА) без поражения клапанов сердца [1]. Источником тромбоэмболий у данной категории больных

Тромбоэмболические осложнения — ишемический инсульт (ИИ) и системные эмболии (СЭ) — являются наиболее грозными осложнениями у больных мерцательной аритмией (МА) без поражения клапанов сердца [1]. Источником тромбоэмболий у данной категории больных в большинстве случаев является тромбоз ушка левого предсердия (УЛП), визуализация которого возможна только с помощью чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) [2]. Препаратами первичной и вторичной профилактики тромбоэмболий (ТЭ) у больных МА являются непрямые антикоагулянты (НАКГ). В настоящее время в широкой клинической практике преимущественно используют непрямые антикоагулянты кумаринового ряда из-за лучших фармакологических свойств. Однако не все кумариновые производные одинаковы, и различия в фармакодинамике различных производных могут иметь клиническое значение. Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности и безопасности длительной терапии двух доступных на отечественном рынке НАКГ кумаринового ряда — варфарина и аценокумарола у больных МА без поражения клапанов сердца.

Материалы и методы

В Институте кардиологии на протяжении последних 3 лет осуществляется мониторное наблюдение за больными МА без поражения клапанов сердца, получающими терапию НАКГ. В проспективное наблюдение включено 135 пациентов (95 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 32 до 78 лет (средний возраст 61,6±0,89 года), 100 из которых получали аценокумарол, 35 — варфарин. С целью сравнения эффективности и безопасности лечения обоими антикоагулянтами из 100 больных, получающих терапию аценокумаролом, были отобраны 35 чел., соответствующих по своим клинико-демографическим характеристикам больным, находящимся на терапии варфарином. Группы не отличались по полу, возрасту, длительности анамнеза и форме МА, клиническим характеристикам и распространенности факторов риска ТЭ.

Всем больным перед включением в исследование и через 1 год терапии НАКГ проводилась ЧПЭхоКГ для определения наличия тромбоза и степени спонтанного эхоконтрастирования (0–IV степень, по Fatkin) в УЛП. Терапия НАКГ назначалась под контролем международного нормализованного отношения (МНО) крови, целевой уровень которого был 2,0–3,0.

Результаты исследований

Исходно ЧПЭхоКГ была проведена 65 больным, при этом группы больных, получавших варфарин и аценокумарол не различались по частоте обнаружения тромбоза УЛП и степени спонтанного эхоконтрастирования (СЭК) (табл. 1).

Исходная частота тромбоза УЛП и СЭК у больных МА

Через 1 год терапии НАКГ у 62 больных была проведена повторная ЧПЭхоКГ, по результатам которой в обеих подгруппах отмечено почти 2-кратное снижение частоты тромбоза УЛП — с 74,2 до 40,6 % в группе аценокумарола и с 63,4 до 33,3% в группе варфарина. Различия не достигли статистической значимости, что, по-видимому, связано с малым объемом выборки. Достоверных различий при оценке динамики тромбоза между группами выявлено не было.

На протяжении 1 года терапии средний уровень антикоагуляции находился в терапевтическом диапазоне и не различался в подгруппах: МНО в группе аценокумарола составило 2,46±0,06, а в группе варфарина — 2,31 ±0,04. Различий в уровне антикоагуляции у пациентов с исходным наличием тромбоза в УЛП и отсутствием его не было. В группе аценокумарола у 85,7% больных средние значения МНО были в пределах целевого диапазона от 2,0 до 3,0. При этом у 8,6% среднее МНО было менее 2,0, а у 5,7% — более 3,0. В группе варфарина среднее МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0 было зарегистрировано у 91,4% больных и у 8,6% среднее МНО было менее 2,0, а больных со средним МНО > 3,0 не было.

При оценке показателей, характеризующих антикоагуляцию, в подгруппах было выявлено следующее (табл. 2). Средняя суточная доза у варфарина была выше, чем у аценокумарола: 6,25±1,0 мг и 2,5±0,6 мг соответственно (р = 0,001). Средний период времени, потребовавшийся для достижения адекватной антикоагуляции при использовании аценокумарола, был короче, чем при использовании варфарина, соответственно 4,6±0,33 дней, и в группе варфарина — 8,1±0,81 дней (р = 0,002).

Однако больные, получавшие варфарин, отличались более стабильным уровнем антикоагуляции на протяжении всего периода наблюдения. При сравнении показателя d, представляющего собой среднее квадратичное отклонение МНО больных и отражающего разброс значений МНО от измерения к измерению, было обнаружено его достоверное снижение в группе варфарина, по сравнению с больными, получавшими аценокумарол: соответственно 0,5±0,04 и 0,84±0,07 (р = 0,01). Кроме того, в группе больных, получавших варфарин, по сравнению с группой аценокумарола достоверно реже регистрировались эпизоды повышения МНО выше 4,0 — соответственно 11,4 и 48,6 % (р = 0,013).

Частота тромбоэмболических осложнений на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами в нашем исследовании не отличалась от результатов крупных рандомизированных исследований. Всего за год у больных, включенных в исследование, произошло два ишемических инсульта, что составило частоту 2,85% в каждой группе (табл. 3). В группе аценокумарола ИИ был фатальным и развился на фоне терапевтических значений антикоагуляции. В группе варфарина ИИ был нефатальным и случился при МНО = 1,6.

За время наблюдения смертельных геморрагических осложнений и внутричерепных кровоизлияний зарегистрировано не было. Частота всех геморрагических осложнений составила 25,7 % в группе аценокумарола и 20% в группе варфарина (табл. 3).

Частота больших кровотечений была одинакова — 2,85% в год, и в обоих случаях была представлена макрогематурией. При этом кровотечение в группе аценокумарола случилось на фоне МНО — 2,3, в то время как в группе варфарина гематурия произошла у больного на фоне повышения уровня МНО до 5,0.

Частота малых геморрагий значимо не отличалась в двух группах, при этом отмена непрямых антикоагулянтов потребовалась лишь в небольшом проценте случаев в обеих подгруппах. Встречавшиеся варианты локализации малых геморрагий не отличались в обеих подгруппах и представлены в таблице 3.

Обсуждение

Препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА без поражения клапанов сердца являются НАКГ. Большинство крупных исследований, касающихся эффективности НАКГ в первичной и вторичной профилактике ТЭ, проводились с использованием варфарина [3–6]. На отечественном фармацевтическом рынке варфарин появился лишь осенью 2003 г. В Институте клинической кардиологии с 1998 г. ведется наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими другой антикоагулянт кумаринового ряда — аценокумарол. Целью настоящей работы было сравнение эффективности и безопасности 12-месячной терапии варфарином и аценокумаролом.

При сравнении эффективности двух препаратов не было выявлено различий по их влиянию на частоту тромбоза УЛП и тромбоэмболические осложнения. Частота тромбоза УЛП через 1 год терапии снизилась почти в два раза, что совпадает с нашими данными, полученными на большой выборке больных [7]. Однако в настоящей работе статистической значимости выявлено не было, что, вероятно, связано с малой выборкой пациентов.

Одинаковая эффективность препаратов, по-видимому, обусловлена достижением адекватного уровня антикоагуляции у большинства больных обеих групп. Так, в терапевтическом режиме антикоагуляции (МНО 2,0–3,0) находилось 85,7% больных в группе аценокумарола и 91,4 % в группе варфарина. Данные показатели оказались выше отмеченных в крупных исследованиях [3–6], что, вероятно, было обусловлено регулярностью врачебного и лабораторного контроля за больными. Кратность измерения МНО при постоянной дозе НАКГ составила 1 раз в мес, в случае изменения суточной дозы контроль за уровнем МНО осуществлялся через 1 нед.

Однако при одинаковой эффективности варфарин и аценокумарол имеют свои клинически значимые особенности фармакодинамики.

Известно, что НАКГ различаются по наступлению пика действия: у варфарина он приходится на 3–6-е сут, а у аценокумарола — на конец 1–2-х сут [8]. Это было подтверждено в нашем исследовании. Среднее время, потребовавшееся для достижения адекватного уровня антикоагуляции на фоне терапии аценокумаролом, составило 4,6 дня, что было существенно короче аналогичного показателя в группе варфарина, составившего 8,1 дней.

Группа варфарина отличалась более стабильным уровнем антикоагуляции, проявившимся достоверно меньшим значением δ- — среднего квадратичного отклонения показателей МНО больных, отражающим разброс значений МНО от измерения к измерению. В группе больных, получавших варфарин, также достоверно реже регистрировались эпизоды повышения МНО выше 4,0.

По данным ряда работ [9–10], в том числе и выполненных в нашей клинике, установлено, что бессимптомное повышение уровня МНО выше 4,0 и среднее значение δ для показателя МНО > 1,0 являются предикторами развития геморрагических осложнений на терапии НАКГ. Таким образом, по нашим данным, терапия варфарином характеризуется более стабильным уровнем антикоагуляции, что обеспечивает ее большую безопасность.

Вероятнее всего, причиной более стабильного уровня антикоагуляции на фоне терапии варфарином являются различия в фармакодинамике двух сравниваемых препаратов. Производные кумарина прочно, но обратимо связываются с плазменным альбумином, а выведение НАКГ из организма тем быстрее, чем слабее эта связь. Варфарин обладает большей тропностью к альбумину плазмы и медленнее метаболизируется в печени [8, 11]. Кроме того, варфарин обладает способностью к энтеропеченочной рециркуляции. Это и определяет период полужизни для каждого из них, у варфарина он дольше и составляет 40–50 ч против 9 ч у аценокумарола. Все это, по-видимому, обеспечивает более стабильный уровень антикоагуляции на терапии варфарином.

Основная опасность назначения НАКГ проявляется развитием кровотечений, частота которых, по данным крупных проспективных исследований, составляет от 9,0 до 26,5%, а частота больших геморрагий — 0,3–4,2% в год [3–6, 9, 12]. В нашем исследовании ежегодная частота всех кровотечений составила 25% в группе аценокумарола и 20% в группе варфарина, при этом частота больших геморрагий была одинаковой в обеих группах и составила 2,85% в год.

Таким образом, наши результаты демонстрируют сопоставимую эффективность аценокумарола и варфарина. Оба препарата могут быть рекомендованы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца. Однако терапия варфарином отличается более стабильным уровнем антикоагуляции, что обеспечивает большую безопасность при длительном лечении.

Выводы

Литература

Е. С. Кропачева, кандидат медицинских наук
Е. П. Панченко, доктор медицинских наук, профессор
Д. М. Атауллаханова, кандидат медицинских наук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ, Москва

Источник