глюкофаж при поликистозе яичников зачем
СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ:клиника, диагностика, лечение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию (R. A. Lobo, 2000; R. Pasquali et al., 2000). Частота встречаемости
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию (R. A. Lobo, 2000; R. Pasquali et al., 2000). Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%, развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. За последние годы эпонимическое обозначение синдрома сменилось на клинико-патогенетическое — синдром поликистозных яичников. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.
В последние годы появилось большое число исследований, посвященных инсулинорезистентности и СПКЯ. Регуляция стероидогенеза в яичниках происходит при участии инсулиноподобных факторов роста, что явилось основанием для определения концепции роли инсулинорезистентности в патогенезе СПКЯ. Инсулинорезистентность представляет собой важную черту СПКЯ, причем в большинстве случаев этот синдром характеризуется гиперинсулинемической инсулинорезистентностью. Многочисленные исследования, проведенные у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или без нее, позволили установить, что у подавляющего большинства из них присутствуют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (M. Geffner, 1986; A. A. Dunaif, 2000). Причем установлено, что проявления инсулинорезистентности сохраняются у женщин с СПКЯ после удаления обоих яичников или подавления секреции андрогенов аналогами гонадотропинрилизинг-гормона (ГнРГ). У женщин с точечными мутациями в гене инсулинового рецептора, с которыми связано развитие гиперинсулинемической инсулинорезистентности, выявляют СПКЯ (J. Moller, 1988). Приведенные данные дают возможность заключить, что при СПКЯ инсулинорезистентность является причиной заболевания, а гиперандрогения — следствием этого нарушения, а также что гиперинсулинемия может играть ведущую роль в патогенезе СПКЯ. Большинство исследователей связывают гиперинсулинемию при СПКЯ с инсулинорезистентностью (G. M. Reaven et al. 1999; R. L. Rosenfield et al., 2001). В то же время не исключается возможность развития дисфункции β-клеток, что может сопровождаться гиперинсулинемией. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину обнаруживается при СПКЯ в 2–3 раза чаще, чем в общей популяции.
У 2/3 больных с СПКЯ выявляется повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови за счет избыточной секреции и/или учащения выброса этого гормона в системный кровоток.
У 95% женщин с СПКЯ отмечается относительное повышение содержания ЛГ по отношению к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), что сопровождается повышением индекса соотношения ЛГ/ФСГ ≥2.
Многочисленные исследования, посвященные изучению влияния инсулина на уровни андрогенов, позволили установить, что в яичниках человека обнаружены рецепторы к инсулину, что, по-видимому, дает основание для предположения об участии инсулина в регуляции их функции. Проведенные in vitro исследования показали, что инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов и так же, как и инсулиноподобный фактор роста-1, усиливать стимулированный ЛГ биосинтез андрогенов в тека-клетках яичников (J. Cara, 1990). Предполагается, что инсулин увеличивает продукцию андрогенов в яичниках путем стимуляции овариального цитохрома Р450с17, который, являясь бифункциональным ферментом, обладает 17-гидроксилазной и 17-, 20-лиазной активностью, играет ключевую роль в биосинтезе овариальных андрогенов. Инсулин влияет на состояние гиперандрогении не только напрямую, воздействуя на метаболизм яичниковых андрогенов, но и опосредованно, регулируя уровень циркулирующего сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ). Регуляция циркулирующих ССГ инсулином является важным дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогении. Снижение концентрации ССГ является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа как у женщин, так и у мужчин. Вышеизложенное дает основание предположить, что снижение уровня ССГ в крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии даже у относительно здоровых женщин.
Одним из основных симптомов СПКЯ является ановуляция. В свете последних данных предполагается, что именно гиперинсулинемия обусловливает овуляторные нарушения у больных с СПКЯ. Инсулин оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез в гранулезных клетках как нормальных, так и поликистозно измененных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ. Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Инсулин также может способствовать усилению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека-клетками, чем и объясняется наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных с ожирением и СПКЯ. Показано, что у больных с ожирением и СПКЯ имеется обратная корреляционная зависимость между инсулинорезистентностью и уровнем ЛГ, что также, возможно, свидетельствует о взаимосвязи этих двух факторов. В то же время современные методы антиандрогенного лечения эстроген-гестагенными препаратами, позволяющие уменьшить уровень андрогенов в крови, приводят лишь к частичному снижению инсулинорезистентности.
Возможно, у женщин с СПКЯ существует ген или комбинация генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к инсулину. Эти данные согласуются с результатами исследований in vitro, в ходе которых под влиянием инсулина секреция тестостерона тека-клетками яичников женщин с СПКЯ возрастала, а у здоровых женщин не изменялась (R. L. Barbieri, 1986). Кроме того, СПКЯ часто встречается у членов одной и той же семьи, что позволяет предположить участие наследственных факторов в этиологии синдрома, а также значительную генетическую детерминированность инсулиночувствительности у женщин с СПКЯ. Возможно, эта гипотеза может объяснить, почему не у всех женщин с ожирением и гиперинсулинемией развивается СПКЯ.
Диагноз СПКЯ допустимо ставить не только при наличии триады признаков (гирсутизм, нарушение менструального цикла, бесплодие), но и при наличии двух или более симптомов, характеризующих СПКЯ; при этом большое значение придается изменениям структуры яичников, выявленных с помощью УЗИ, например: сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза яичников на фоне регулярных по ритму менструаций, но ановуляторных по незрелости фолликулов; или сочетание менструальной дисфункции с УЗ-признаками поликистоза яичников, но в отсутствие гиперандрогении; или, наконец, сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явных УЗ-признаков поликистоза яичников.
У женщин, принимавших пероральные контрацептивы, размеры яичников могут уменьшиться при сохранении их поликистозной структуры.
УЗИ позволяет прогнозировать фертильность у женщин с СПКЯ (ответная реакция яичников на стимуляцию кломифен-цитратом, риск синдрома гиперстимуляции яичников, принятие решения о зрелости яйцеклеток).
Из вышеприведенных данных следует, что существуют два варианта СПКЯ. Первый вариант наблюдается у женщин с нормальной массой тела и физиологическим уровнем инсулина в сыворотке крови и, как правило, имеет более тяжелое течение. При этой форме СПКЯ как консервативные, так и оперативные методы лечения малоэффективны. Второй вариант характерен для женщин с избыточной массой тела (при повышенном уровне инсулина в крови). Эта форма СПКЯ имеет менее тяжелое течение и лучше поддается консервативным методам коррекции. Следует отметить, что в последние годы появилось много работ, в которых приводятся результаты успешного лечения СПКЯ (М. Б. Анциферов и соавт., 2001; Г. Е. Чернуха и соавт., 2001; Р. А. Манушарова и Э. И. Черкезова, 2004; и др.).
Индивидуальный комплекс лечебных мероприятий для больных с СПКЯ разрабатывается с учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности. Для пациенток с нормальной массой тела без инсулинорезистентности и гиперинсулинизма назначаются антиандрогенные (ципротерон-ацетат (ЦПА), спиронолактон, дроспиренон, диеногест) ± эстроген-гестагенные препараты; для имеющих избыточную массу тела — сенситайзеры инсулина (метформин и глитазоны) в сочетании с препаратами, снижающими массу тела.
В настоящее время наиболее распространенным препаратом, оказывающим влияние на инсулинорезистентность, является метформина гидрохлорид. Метформин (сиофор, глюкофаж, метфогамма, багомет) завоевал популярность не только среди эндокринологов (как препарат, использующийся при лечении сахарного диабета 2 типа), но и у гинекологов-эндокринологов: именно с этого лекарственного средства началась терапия СПКЯ сенситайзерами инсулина (Н. Г. Мишиева и соавт., 2001; Е. А. Карпова, 2002). Данный препарат обладает сахароснижающим действием за счет утилизации глюкозы в мышечной ткани и блокады глюконеогенеза на уровне печени. Помимо этого, метформин снижает скорость абсорбции глюкозы в тонкой кишке и подавляет аппетит.
Результаты исследований, посвященных эффективности лечения женщин с СПКЯ, показали, что назначение терапии сроком на 3–6 мес приводило к снижению уровня инсулина как натощак, так и после стимуляции глюкозой. По данным некоторых зарубежных исследований (L. C. Morin-Papunen, R. M. Koivunen, C. Tomas et al., 1998), терапия метформином приводит к снижению концентрации лептина в крови у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела, что также может служить патогенетическим обоснованием к использованию данного препарата. Установлено, что у 60% женщин с СПКЯ, вне зависимости от исходной массы тела и при выраженном повышении уровня инсулина натощак, назначение метформина приводит к нормализации менструального цикла. При этом отмечается достоверное снижение массы тела, что нивелирует выраженность инсулинорезистентности.
Результаты проведенного исследования (Г. Е. Чернуха и соавт., 2001) подтвердили данные о том, что терапия метформином оказывает существенное влияние на показатели углеводного обмена. Это проявлялось значительным снижением тощакового иммунореактивного инсулина (ИРИ) и инсулиновых ответов на нагрузку глюкозой после 3 и 6 мес лечения, что, вероятно, связано с корригирующим воздействием препарата на чувствительность периферических тканей к инсулину. Количество больных с нетолерантностью к глюкозе (НТГ) сократилось почти в 2,5 раза. Уменьшение гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при назначении метформина исследователи (B. Kolodziejczyk, A. Duleba, R. Spaczynski et al., 2000) связывают со снижением массы тела на фоне лечения, хотя многие авторы не выявили изменений массы тела при проведении данной формы терапии. Кроме того, установлено, что терапия метформином сопровождается повышением среднего уровня ССГ посредством снижения ингибирующего влияния ИРИ на его синтез в печени (J. Nestler, D. Jakubowicz, 1999; A. Taylor, 2000).
Терапия метформином не только способствует снижению гиперинсулинемии и нормализации гормональных показателей, но и позволяет регулировать менструальный цикл (Л. Г. Валуева и соавт., 2002). В целом лечение метформином, по данным указанных авторов, оказало положительное влияние на характер менструального цикла у 71,4% больных. Аналогичные данные приводят A. La Marca, G. Morgante, T. Paglia и соавторы (1999); G. Loverro, F. Lorusso, G. De Pergola и соавторы (2002).
Под нашим наблюдением находились 39 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст пациенток — 31,2 ± 0,91 лет) с СПКЯ. Средняя масса тела больных составила 81,6 ± 2,35 кг, средний показатель индекса массы тела (ИМТ) — 29,8. Избыточная масса тела отмечалась у 23 больных, выраженный гирсутизм — у 19 женщин (гирсутное число у последних составило 25 по шкале Farriman–Galway).
У 25 больных проводилась терапия метформином (сиофор), который назначался в дозе по 500 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. После 6-месячного курса лечения менструальный цикл стал регулярным у 21 больной. При этом до лечения овуляторный цикл не выявлялся ни у одной больной, а после 6 мес терапии метформином менструальный цикл стал овуляторным у 9 женщин с СПКЯ. Из них у пяти больных беременность наступила после 3 мес лечения и еще у двоих — через 6 мес терапии. Лечение метформином оказало положительное влияние не только на характер менструального цикла, но и на уровень гормонов. Так, к концу терапии отмечалось достоверное снижение содержания ЛГ при неизменных показателях ФСГ, что приводило к снижению соотношения ЛГ/ФСГ до 1,5. В целом эти изменения свидетельствуют о нормализации гонадотропной функции гипофиза и стероидпродуцирующей функции яичников. При исследовании уровня ИРИ в крови прошедших курс лечения больных было отмечено значительное снижение этого показателя после 3 и 6 мес лечения. Так, если тощаковая гиперинсулинемия ранее выявлялась у 15 больных, то после 6 мес терапии — лишь у 3 пациенток. Во время и после лечения снижение массы тела отмечалось у большинства женщин, средний ИМТ составлял 27 ± 0,5.
Полученные данные показали, что лечение метформином эффективно не только в отношении коррекции метаболических нарушений, но и в плане восстановления репродуктивной функции. Терапия метформином оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена, приводит к уменьшению частоты НТГ и снижению гиперинсулинемии, а также яичниковой гиперандрогенемии. Следовательно, при СПКЯ, протекающей с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, целесообразно в лечение больных включить метформин.
Лечение женщин с СПКЯ, не планирующих беременность. Если беременность в настоящий момент нежелательна, то при проведении лечения преследуются две основные цели: во-первых, лечение гирсутизма, акне, нарушений менструального цикла, а во-вторых, оценка и уменьшение факторов риска развития ассоциированных заболеваний (сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и т. д.). Для лечения гирсутизма применяются антиандрогенные препараты, которые делятся на стероидные и нестероидные. К последним относятся верошпирон, флутамид, финастерид и др.
Флутамид (флутамид, флутаплекс, флуцином) — нестероидный антиандроген, специфически блокирующий рецепторы андрогенов. Препарат применяется при лечении гирсутизма в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 3–6 мес. При СПКЯ флутамид приводит к значительному уменьшению гирсутизма и очищению кожи лица и спины от акне (Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова, 2004). У некоторых женщин с СПКЯ препарат вызывает восстановление менструального цикла, приводит к снижению концентрации ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Флутамид не влияет на уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола (De Leo, 1988), но в то же время значительно снижает содержание тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона-сульфата. В связи с этим считается, что флутамид не только блокирует рецепторы андрогенов, но и влияет на синтез андрогенов в надпочечниках. При применении флутамида необходимо контролировать функцию печени, так как препарат обладает токсическим воздействием.
Спиронолактон (верошпирон, верошпилактон) — антагонист альдостерона, для лечения гирсутизма применяется в дозе 100–200 мг в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла. Курс лечения — от 6 до 24 мес и более. Верошпирон подавляет продукцию андрогенов в яичниках и тем самым оказывает антиандрогенный эффект, а также препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон. Побочное действие препарата — слабый диуретический эффект, изредка вялость и сонливость. При длительном приеме верошпирона (по 100–200 мг в день) отмечается уменьшение гирсутизма.
Финастерид (проскар, простерид, финанст) блокирует синтез 5a-редуктазы и тем самым подавляет превращение тестостерона в дигидротестостерон, который отвечает за рост волос в волосяных фолликулах. В клинической практике данный препарат применяется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
Механизм действия агонистов ГнРГ основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза, а следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Из-за резкого снижения функции яичников у больных могут появиться симптомы климактерического синдрома. В связи с этим, а также ввиду дороговизны эти препараты для лечения гирсутизма применяются редко.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу препаратов, некоторые из них также обладают антиандрогенным эффектом. От содержания гестагенного компонента КОК зависит их воздействие на процесс андрогенизации. В состав препаратов последнего поколения входят гестагены, способные вызывать регресс симптомов андрогенизации. Так, известно, что гестагены первого и второго поколения, содержащие производные нортестостерона, обладают достаточно выраженной андрогенной активностью. Гестагены последнего поколения, содержащие дезогестрел, норгестимат, отличаются минимальным андрогенным воздействием. КОК, содержащие дроспиренон, диеногест, хлормадинон, ЦПА, характеризуются антиандрогенным эффектом.
При применении КОК у больных с СПКЯ преследуются следующие цели: снижение синтеза гонадотропинов и андрогенов, торможение пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла. Кроме того, за счет содержания в КОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ССГ и снижается активность эндогенных андрогенов. Наиболее выраженным антиандрогенным эффектом среди КОК обладает препарат диане—35, который содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ЦПА. При выраженной андрогенизации и отсутствии эффекта от монотерапии диане—35 рекомендуется дополнительно включать в терапию андрокур—10 или 50 (ЦПА), который назначается в первую фазу цикла с первого по 15-й день в течение 3–6 мес. Такая комбинированная терапия дает более быстрый и выраженный эффект. Механизм действия ЦПА включает замещение андрогенных рецепторов, снижение уровня 5α-редуктазы, подавление выброса гонадотропинов, тем самым достигается снижение синтеза половых стероидов в яичниках. Считается, что ЦПА приводит к снижению секреции АКТГ и опосредованно андрогенов яичниками и надпочечниками.
К антиандрогенным препаратам последнего поколения относится жанин, в состав которого входит гестаген диеногест. Как показали исследования, через 6 мес приема препарата уровень тестостерона снижался на 43%, а ССГ повышался на 28% (С. И. Роговская). По данным А. А. Пищулина (2003), применение диане-35 при СПКЯ приводит к снижению уровней общего и свободного тестостерона, содержания ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшению объема яичников, а также заметному торможению роста волос и акне.
Лечение женщин, планирующих беременность. В этом случае при наличии инсулинорезистентности лечение начинается с назначения сенситайзеров инсулина. Отсутствие эффекта является показанием для комбинированной консервативной терапии, включающей применение антиандрогенов и стимуляторов овуляции. Индукция овуляции проводится кломифен-цитратом. Применяются также кломид, клостилбегит. Препарат, использующийся для индукции овуляции с 1961 г., является производным нестероидных синтетических эстрогенов. Кломифен-цитрат обладает слабыми эстрогенными и выраженными антиэстрогенными свойствами, способен замещать ядерные рецепторы к эстрогенам значительно дольше, чем эстрадиол, вызывая по механизму обратной связи усиление секреции ГнРГ, опосредуя свое действие не через яичники, а через гипоталамус. Женщинам, которые не реагируют на монотерапию кломифен-цитратом, назначается человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в сочетании с кломифен-цитратом. Овуляторная доза ЧХГ для препаратов мочевого происхождения составляет 10 000 ЕД, внутримышечно, рекомбинантного ЧХГ — 250 мкг (6500 МЕ), подкожно, который вводится при диаметре фолликула не менее 16–19 мм. Преждевременное применение ЧХГ (до полного созревания фолликула) может привести к преждевременной лютеинизации и, как следствие, к атрезии фолликула. Препараты гонадотропинов, использующиеся в настоящее время, содержат ЛГ и ФСГ, выделенные из мочи постменопаузальных женщин или полученные методами генной инженерии: гонал-Ф содержит 75 МЕ (5,5 мкг) фоллитропина альфа; луверис — 75 МЕ лутропина альфа; в состав прегнила входит хорионический гонадотропин (аналогичный человеческому ЛГ); овитрель содержит 250 мкг (6500 МЕ) хориогонадотропина альфа; пурегон — 50 и 100 МЕ фоллитропина бета.
При неэффективности консервативной терапии показано оперативное лечение. Если раньше операции на яичниках проводились путем лапаротомии и сопровождались развитием спаечного процесса, то в настоящее время применяются эндоскопические методы (лапароскопия) с электрокаутеризацией поликистозных яичников. Эффективность оперативного лечения СПКЯ наиболее высока по сравнению с другими методами лечения. Метод приводит к восстановлению менструального цикла у 95% и устранению бесплодия у 87% женщин (Р. А. Манушарова, Р. Г. Чарекишвили, 2003). Положительный эффект оперативного лечения СПКЯ связывают с нормализацией функции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы (А. А. Пищулин), что сопровождается снижением уровня общего тестостерона, нормализацией уровня ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ.
Р. А. Манушарова, доктор медицинских наук, профессор
Э. И. Черкезова, кандидат медицинских наук
РМАПО, Клиника андрологии, Москва
Особенности лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Статья посвящена актуальной проблеме — синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), часто встречающемуся эндокринному заболеванию, характеризующемуся гирсутизмом, ановуляцией и поликистозом яичников. Особое внимание уделено инсулинорезистентности, которая считается основным причинным фактором развития не только СПКЯ, но и метаболического синдрома (МС). Обоснована важность своевременного выявления метаболических нарушений, которые повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, осложнений беременности, включая гестационный сахарный диабет, гипертонию, что в свою очередь повышает вероятность преэклампсии и отслойки плаценты. Наличие МС у пациенток с СПКЯ ухудшает прогнозы в отношении фертильности и негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения у бесплодных женщин с СПКЯ. При описании лечения особое внимание уделено роли метформина, инозитолов, фолатов, витамина D, статинов в коррекции метаболических нарушений при СПКЯ и МС, снижении рисков сердечно-сосудистых осложнений и реализации фертильной функции. Осложняют течение заболевания нередко наблюдаемые у данной категории пациенток психические расстройства, включая депрессию, тревогу, биполярное расстройство и расстройство пищевого поведения, что необходимо учитывать при ведении пациенток и назначении терапии.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, инсулинорезистентность, бесплодие, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, инозитолы, фолаты.
Для цитирования: Ильина И.Ю. Особенности лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(4):254-259. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-4-254-259.
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
This paper discusses polycystic ovary syndrome (PCOS), a common endocrine disorder characterized by hirsutism, anovulation, and polycystic ovaries. Insulin resistance which is considered the major causative factor for both PCOS and metabolic syndrome is emphasized. The early diagnosis of metabolic disorders which increase the risk of cardiovascular complications and the complications of pregnancy (including gestational diabetes and hypertension which may result in preeclampsia and placental abruption) is of particular importance. The presence of metabolic syndrome in PCOS is associated with poor prognosis in terms of fertility and has a negative impact on the outcomes of in vitro fertilization in infertile women with PCOS. When describing treatment approaches, the role of metformin, inositol, folates, vitamin D, and statins in treating metabolic disorders in PCOS and metabolic syndrome, reducing the risks of cardiovascular complications, and realizing fertile function is highlighted. The course of PCOS is complicated by psychic disorders (i.e., depression, anxiety, bipolar disorder, or eating disorders) which are common in these women and should be considered when prescribing medications.
Keywords: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, infertility, metabolic syndrome, cardiovascular complications, inositol, folates.
For citation: Il’ina I.Yu. Specificities of the treatment for polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Russian Journal of Woman and Child Health. 2020;3(4):254–259. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-4-254-259.
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным расстройством у женщин репродуктивного возраста во всем мире [1–3]. СПКЯ определяют как гетерогенное заболевание, основными клиническими признаками которого являются нарушения менструального цикла, бесплодие, гиперандрогения и гирсутизм. Распространенность СПКЯ зависит от этнической принадлежности, экологических и генетических факторов, а также критериев, используемых для его определения [3, 4]. Так, например, известно, что низкая масса тела при рождении и воздействие андрогенов на плод могут способствовать развитию фенотипа СПКЯ в течение жизни [5].
СПКЯ представляет собой конечную стадию порочного круга эндокринных нарушений, которые могут быть инициированы различными факторами. СПКЯ характеризуется «динамическим равновесием» между постоянно повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пониженным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В результате влияния высокой концентрации ЛГ на тека-клетки и клетки стромы яичника увеличивается синтез андрогенов, которые подвергаются периферическому превращению посредством ароматизации в эстрогены, а эстрогены в свою очередь поддерживают хроническую ановуляцию [3, 6]. Пониженный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов, однако их полного созревания и овуляции не происходит [3].
СПКЯ часто выявляется в подростковом или раннем репродуктивном возрасте у женщин с симптомами олигоменореи, гирсутизма или с жалобами на бесплодие. Однако риски для здоровья, связанные с СПКЯ, выходят далеко за рамки этих симптомов и, вероятно, сохраняются на долгие годы, вплоть до менопаузы и после нее [7, 8].
Особенности течения СПКЯ и метаболического синдрома
В настоящее время выделены четыре фенотипа СПКЯ: 1) гиперандрогения, олиго-ановуляция, поликистоз яичников; 2) гиперандрогения, олиго-ановуляция; 3) гиперандрогения, поликистоз яичников; 4) олиго-ановуляция, поликистоз яичников. Каждый из перечисленных фенотипов СПКЯ имеет различные долгосрочные перспективы и последствия для здоровья и метаболизма [9].
Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе СПКЯ и выявляется у 50–70% женщин с данной патологией [10]. Результаты исследований продемонстрировали, что пациентки с СПКЯ с любым индексом массы тела (ИМТ) могут иметь инсулинорезистентность, которая опосредует овуляторную дисфункцию при СПКЯ, нарушая гипоталамо-гипофизарно-яичниковую взаимосвязь [1, 2, 11]. Кроме того, инсулинорезистентность считается основным причинным фактором развития не только СПКЯ, но и метаболического синдрома (МС) [9, 12, 13]. Также установлено, что нарушения метаболизма инозитола связаны с инсулинорезистентностью и длительными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, что подтверждает роль инозитола или его производных в метаболизме глюкозы [14].
СПКЯ ассоциируется с множеством факторов, которые повышают риск развития осложнений при беременности, включая гестационный сахарный диабет и МС с гипертонией, что увеличивает вероятность преэклампсии и отслойки плаценты [1, 9]. Женщины с СПКЯ в большей степени подвержены развитию гипергомоцистеинемии по сравнению со здоровыми, что способствует нарушению овуляции и может приводить к прерыванию беременности. МС также связан с дефектами овуляции, зачатия, осложнениями беременности. На фоне МС увеличиваются потери беременности и уменьшается количество живорожденных детей, что указывает на то, что эти два состояния приводят к дефектам на различных репродуктивных стадиях [15].
СПКЯ связан с целым рядом метаболических осложнений, помимо инсулинорезистентности: ожирением, дислипидемией, гипертонией, обструктивным апноэ сна и неалкогольным жировым гепатозом. То есть у пациенток с СПКЯ есть риски развития МС, который приводит к увеличению частоты возникновения сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний и рака эндометрия [4, 13, 16]. Надо отметить, что, по мнению некоторых авторов, у женщин с СПКЯ более высок риск развития МС по сравнению с пациентками без эндокринопатии Поэтому диагностика и лечение МС у женщин с СПКЯ может оказать существенное влияние на состояние здоровья этих пациенток и снизить уровень смертности и заболеваемости [17]. Также имеются данные о том, что повышенная распространенность МС наблюдается среди женщин с избыточной массой тела или ожирением с СПКЯ (отношение шансов (ОШ) 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,16–3,04), а не среди женщин с нормальным ИМТ, даже при наличии СПКЯ (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,35–6,12) [18].
Кроме того, известно, что наличие МС у пациенток с СПКЯ снижает шансы наступления беременности и негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у бесплодных женщин с СПКЯ. Так, по результатам исследования, в котором участвовали 1508 женщин с СПКЯ с МС и без МС, оказалось, что пациентки с МС имели более продолжительное бесплодие по сравнению с пациентками без МС. Во время стимуляции яичников пациенткам с МС требовались значительно более высокие дозы препаратов и более длительное лечение. Они имели и более низкий пиковый уровень эстрадиола, меньшее количество извлеченных ооцитов, доступных эмбрионов. Суммарный коэффициент рождаемости показал, что МС отрицательно влияет на количество живорожденных [19].
Как свидетельствуют данные литературы, у пациенток с СПКЯ часто наблюдается дефицит витамина D, который может быть связан с метаболическими и эндокринными нарушениями при данном заболевании [20, 21]. Метаанализ 30 исследований показал, что более низкие уровни витамина D в сыворотке крови были связаны с метаболическими и гормональными нарушениями у женщин с СПКЯ. В частности, у пациенток с СПКЯ и дефицитом витамина D чаще наблюдались инсулинорезистентность, более высокий индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) и нарушения липидного обмена по сравнению с пациентками без дефицита витамина D [20, 22].
По данным литературы, МС у пациенток с СПКЯ может снизить антиоксидантную активность организма и привести к развитию окислительного стресса. Снижение антиоксидантной активности при СПКЯ с МС связано с повышенным уровнем триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что может ухудшить течение данных заболеваний [23].
Диагностика
Обследование пациенток с подозрением на СПКЯ включает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, выявление гирсутизма, ультразвуковое исследование органов малого таза с оценкой структуры яичников и исследование гормонального фона для подтверждения гиперандрогении и олиго-ановуляции [9, 24].
Согласованные критерии ASRM/ESHRE (American Society for Reproductive Medicine / European Society of Human Reproduction and Embryology, 2003) предполагают для постановки диагноза СПКЯ наличие любых двух из трех признаков: олиго-ановуляции, гиперандрогенемии и/или гирсутизма, поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ [3, 23].
Учитывая связь с инсулинорезистентностью, у всех женщин с СПКЯ должна быть проведена оценка риска развития МС и его проявлений, включая сахарный диабет 2 типа, гипертонию, гиперлипидемию, а также рисков осложнений, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [1]. Необходимо выполнение перорального глюкозотолерантного теста каждые 1–2 года при сахарном диабете 2 типа в семейном анамнезе и в зависимости от ИМТ и ежегодно у женщин с нарушением толерантности к глюкозе [1].
Лечение
Терапевтические мероприятия при СПКЯ зависят от фенотипа, жалоб и планов пациенток и должны быть направлены на достижение трех целей: 1) подавление и противодействие секреции и действию андрогенов; 2) улучшение метаболического статуса; 3) улучшение фертильности [9].
Методы лечения СПКЯ разнообразны по своим эффектам и мишеням и включают как нефармакологические, так и фармакологические подходы. Масса тела является основной мишенью терапии при СПКЯ. Так, снижение массы тела всего на 5% может восстановить регулярные менструации и повысить чувствительность к препаратам, вызывающим овуляцию и повышающим фертильность [1, 24]. Показано, что изменение образа жизни (повышение физической активности, ограничение потребления калорий) улучшает как метаболические, так и репродуктивные результаты [16].
Метформин является основным инсулиносенсибилизирующим препаратом, который используется в качестве адъювантной терапии у пациентов с инсулинорезистентностью и нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у тех, кто планирует реализовать свою репродуктивную функцию. А у женщин с СПКЯ в пременопаузе прием метформина связан с уменьшением проявлений МС. Тиазолидиндионы рекомендованы женщинам с непереносимостью или устойчивостью к метформину, в то время как аналоги глюкагоноподобного пептида 1 показаны женщинам с ожирением и СПКЯ [5, 25, 26].
На сегодняшний день в лечении пациенток с СПКЯ большое внимания стали уделять инозитолам — медиаторам действия инсулина — в связи с тем, что дефицит D-хиро-инозитола, содержащего инозитол-фосфогликаны, может быть причиной развития инсулинорезистентности, часто наблюдаемой у пациенток с СПКЯ [27]. Кроме того, в исследованиях было показано, что некоторые изомеры инозитола, в частности мио-инозитол и D-хиро-инозитол, обладают инсулиномиметическими свойствами и эффективно снижают уровень глюкозы в крови после приема пищи [14]. Установлено, что обе изоформы инозитола способствуют нормализации функции яичников и метаболизма у пациенток с СПКЯ, хотя мио-инозитол более выраженно влиял на метаболический профиль, тогда как D-хиро-инозитол — на уровень андрогенов [28].
Оказалось, что введение инозитола при СПКЯ улучшает не только метаболические и гормональные показатели, но и нормализует функцию яичников и улучшает результаты использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Накопленные данные свидетельствуют о том, что он также способен улучшать фолликулогенез, повышать качество эмбрионов и увеличивать частоту наступления овуляции при стимуляции яичников для применения ВРТ у женщин с СПКЯ [29, 30].
Лечение женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием следует начинать с перорального средства, такого как цитрат кломифена, в ином случае рекомендуется проводить стимуляцию овуляции гонадотропинами [1, 2, 24].
Вариантами лечения бесплодия и при наличии сопутствующей патологии (трубно-перитонеального фактора бесплодия, эндометриоза, миомы матки, объемных образований в области придатков) показано проведение лапароскопии и, при необходимости, применение ВРТ [10].
Пациенткам с СПКЯ и МС в некоторых случаях рекомендуют прием статинов. Показано, что статины снижают уровень тестостерона либо самостоятельно, либо в комбинации с оральными контрацептивами, однако при их применении не отмечено нормализации менструального цикла, возникновения спонтанной овуляции, уменьшения выраженности гирсутизма или акне. Известно, что статины снижают уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, но не влияют на уровень липопротеинов высокой плотности, С-реактивного белка, инсулина натощак или течение инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ. Не было проведено долгосрочных исследований влияния статинов на клинические сердечные исходы у женщин с СПКЯ [1].
На сегодняшний день пациенткам с СПКЯ и МС все чаще предлагают методы бариатрической хирургии при определенных условиях и при неэффективности ранее проведенной терапии [16, 27]. Так, в исследовании с участием 930 женщин, перенесших бариатрическую операцию, отмечалось достоверное снижение ИМТ, маркеров дислипидемии в послеоперационном периоде (р Литература
Только для зарегистрированных пользователей