гиперплазия костного мозга что это такое

Гиперплазия

Оглавление

Под гиперплазией понимают изменение строения тканей, сопровождающееся увеличением в них количества составляющих их клеток. При этом в клеточных элементах растет количество внутренних структур. Такое разрастание тканей связано с тенденцией к ускоренному клеточному делению под действием физиологических (естественных) или патологических причин. Оно может привести к увеличению органа или его части в размере, что напоминает доброкачественную опухоль.

Гиперплазия может быть предраковым состоянием. При дальнейшем увеличении количества клеток в них появляются мутации, характерные для опухолевого роста, меняется форма. Поэтому необходимо своевременное распознавание этого процесса и лечение соответствующих заболеваний.

Классификация гиперплазии

Гиперплазии в первую очередь подвергаются клетки, которые и в норме достаточно быстро делятся. Чаще всего они выстилают слизистые оболочки (эндотелий), образуют железы (железистая гиперплазия) или входят в состав иммунной системы (лимфоидная гиперплазия).

В зависимости от распространенности патологического процесса различается очаговая гиперплазия, диффузная, а также подобные клетки могут образовывать ограниченные образования – узлы и полипы.

Примером физиологического процесса служит гиперплазия молочных желез во время беременности и грудного вскармливания. При этом разрастаются клетки, секретирующие молоко. Этот процесс обратимый, впоследствии железистая ткань постепенно сменяется жировой.

При заболевании в начальной стадии под действием патологических стимулов возникает доброкачественная гиперплазия. Она проявляется лишь увеличением количества клеток в ткани без изменения их свойств. В дальнейшем в таких клетках происходят структурные изменения, и процесс приобретает черты предракового. Так возникает, например, атипическая гиперплазия эндометрия.

Причины и признаки гиперплазии

Основные причины гиперплазии:

Гиперплазия считается естественной реакцией организма на воздействие какого-либо стимула, например, гормона. При устранении провоцирующего фактора постепенно исчезают и симптомы гиперплазии. Этим она отличается от неопластических процессов, лежащих в основе рака и доброкачественных опухолей, которые не реагируют на прекращение действия вредного фактора. Однако патологическая гиперплазия может постепенно трансформироваться в неоплазию.

Симптомы и диагностика гиперплазии

Диагноз этого состояния основан на морфологической характеристике тканей, то есть на обнаружении увеличенного количества клеток при исследовании под микроскопом. Для этого используются разные виды биопсии – мазок, соскоб с поверхности эндотелия, пункция, щипковая, браш-биопсия и так далее. При обнаружении патологических изменений ставится предварительный диагноз заболевания и проводится его дальнейшая диагностика – анализы крови на гормоны, УЗИ органов и другие необходимые исследования.

Наиболее часто встречаются такие клинические формы:

Лечение гиперплазии

Эти морфологические изменения тканей могут привести:

Лечение гиперплазии зависит от того, в каком органе она сформировалась и насколько она выражена. Например, при поражении эндометрия необходима консультация гинеколога, а сама терапия включает назначение лекарственных препаратов, выскабливание при кровотечении или другие хирургические методы.

При гиперплазии щитовидной железы может быть достаточно восстановить поступление йода в организм. Если образовавшийся узел слишком крупный и сдавливает трахею, мешает дыханию и глотанию, его удаляют хирургическим путем.

Гиперплазия простаты лечится с помощью лекарственных средств, а при их неэффективности назначается операция – резекция железы.

Определить, как лечить гиперплазию в каждом индивидуальном случае, может только врач. Народные методы в этом случае будут малоэффективны, а отсутствие своевременной помощи может стать причиной злокачественного перерождения гиперплазированных тканей.

Преимущества клиники для всей семьи «Мама Папа Я»

Сеть семейных клиник «Мама Папа Я» приглашает на обследование и лечение при гиперпластических процессах любой локализации:

Для записи на прием приглашаем позвонить по телефону, указанному на сайте, или заполнить соответствующую заявку.

Рекомендовано к прочтению:

© Сеть семейных клиник
«Мама Папа Я», 2018

Источник

Миеломная болезнь

Основная функция плазматических клеток – выработка антител в ответ на внедрение в организм чужеродных агентов, например, возбудителей инфекций. При множественной миеломе происходит избыточное увеличение популяции плазматических клеток. Новые клетки незрелые и не могут полноценно выполнять свои функции. Но они вырабатывают большое количество моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов). Это ущербные антитела одного класса, которые не обладают защитной способностью. Усиленная продукция иммуноглобулинов ведет к повышению уровня белка в крови. Накопление фрагментов таких антител (легких и тяжелых белковых цепей) в органах и тканях приводит к нарушению функции различных систем организма и к появлению клинических симптомов заболевания. Наиболее выражено поражение костной ткани, почек, сердца и органов кроветворения.

При разрастании миеломных клеток в костной ткани происходит разрежение костного вещества, активируются остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань), в большом количестве высвобождается кальций. В итоге повышается хрупкость костей и развивается остеопороз. Миеломная болезнь, в основном, поражает плоские кости (ребра, кости черепа) и кости позвоночника.

Накопление парапротеинов (фрагментов ущербных антител) в крови приводит к повышению вязкости крови. Как следствие, увеличивается риск образования тромбов, что является причиной инсультов и инфарктов.

Накопление белка (белковая инфильтрация) в тканях внутренних органов приводит к амилоидному поражению. Отложение амилоидного белка в миокарде ведет к утолщению и уплотнению сердечной мышцы. Это создает препятствие для полноценного расслабления миокарда во время диастолы. В результате развивается сердечная недостаточность. Причиной формирования почечной недостаточности является отложение протеинов в почечных клубочках и сужение просвета канальцев.

Множественная миелома развивается, как правило, у людей старше 40 лет. Неблагоприятными факторами являются хронические инфекционные заболевания, воздействие ионизирующего излучения, употребление токсичных препаратов, генетическая предрасположенность. Появление на протяжении жизни различных генетических нарушений способствует образованию плазматических клеток, продуцирующих нефункциональные иммуноглобулины. Генетические перестройки могут быть различными, что и обеспечивает достаточно вариабельную клиническую картину. В группе особого риска оказываются люди старше 65 лет, на протяжении длительного времени подвергавшиеся пагубному воздействию неблагоприятных факторов.

Миеломная болезнь может протекать бессимптомно от нескольких месяцев до нескольких лет. Одним из первых признаков являются боли в костях, которые усиливаются при движении, а также переломы костей. Люди, заболевшие множественной миеломой, более подвержены бактериальным и вирусным инфекциям. Страдает общее самочувствие: появляются слабость, головокружение, головная боль, тошнота и рвота. Часто возникают носовые кровотечения, тромбоз глубоких вен. Нарастает одышка, и происходит быстрая потеря массы тела. При вовлечении в злокачественный процесс внутренних органов появляются симптомы, вызванные нарушением их функции (сердечная недостаточность, почечная недостаточность и другое).

В зависимости от наличия неблагоприятных хромосомных аномалий, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровня альбумина и бета2-микроглобулина сыворотки крови, выделяют три стадии миеломы. На третьей стадии обнаруживают высокий уровень ЛДГ и белковых фракций и выявляют генетические аномалии высоко риска. Также миелому подразделяют на тлеющую (асимптоматическую) и симптоматическую. Тлеющая миелома характеризуются повышением уровня парапротеинов в крови и наличием их в моче. Повреждения внутренних органов при тлеющей форме миеломы отсутствуют. Но при этом обязательно обнаруживаются более 10 % клонов незрелых плазматических клеток в костном мозге.

Диагностика множественной миеломы начинается с тщательного сбора жалоб у пациента. Затем проводят осмотр пациента: осматривают миндалины и полость рта, выполняют пальпацию лимфатических узлов, печени и селезенки и определяют общее состояние пациента по шкале ELOG. Это шкала от 0 до 4, которая помогает оценить активность пациента, его способность выполнять работу и обслуживать себя.

Особое внимание при диагностике миеломы уделяют лабораторным методам исследования, которые применяют на всех этапах лечебно-диагностического процесса (при первичном обращении, при определении тактики лечения, для контроля проводимой терапии, при возникновении нежелательных последствий приема препаратов, при подозрении на рецидив заболевания).

Для обнаружения и подтверждения миеломы, для определения активности злокачественного процесса и оценки успешности проводимой терапии, проводят исследование белковых фракций в крови и моче методом электрофореза с определением моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина. Также моноклональность иммуноглобулинов оценивают с помощью М-градиента (узкая полоса на электрофореграмме, которую формируют моноклональные иммуноглобулины).

Исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и моче, скрининг и типирование парапротеинов.

Определение биохимических показателей крови:

Исследование показателей свертывающей системы крови:

Основными инструментальными методами диагностики миеломной болезни являются рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Показания для назначения каждого вида исследования определяет лечащий врач в зависимости от конкретной клинической ситуации. Все они направлены на оценку состояния костной ткани, поражение которой при миеломной болезни наблюдается в 80% случаев.

Таким образом, можно выделить основную триаду симптомов множественной миеломы:

Продолжительность и качество жизни пациентов зависят от стадии, на которой обнаружено заболевание. Поэтому при выявлении каких-либо симптомов необходимо провести своевременное и полное обследование. Современные методы лечения позволяют добиться полной ремиссии заболевания и продлить жизнь.

Источник

Хронические миелолейкозы

Содержание

Заболевания, относящиеся к группе хронических миело­пролиферативных заболеваний (ХМПЗ), возникают в результате злокачественной трансформации полипотент­ной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или более линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке [1–3]. Различные формы ХМПЗ имеют ряд сходных и перекрывающихся морфологических и клинико-гематологических признаков (спленомегалия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение количества мегакариоцитов и развитие фиброза в кост­ном мозге). Возникновение фиброза, а в ряде случаев и явлений склероза, носит реактивный характер. Обу­словлено оно пролиферацией фибробластов, являющихся основными клеточными элементами кроветворного микроокружения костного мозга, не относящихся к клону злокачественных клеток.

В то же время имеются и существенные различия клинико-лабораторных данных, на которых основывается современная классификация ХМПЗ [4–6]. При изучении мазков периферической крови и костного мозга, гистологическом исследовании трепанобио­птатов, применении цитогенетических и молекулярно-биологических методов удается выделить следующие основные формы ХМПЗ (табл. 21).

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является клональным злокачественным процессом. У 95% больных в клетках костного мозга и периферической крови опре­деляется так называемая филадельфийская (Ph’) хромосома, возникающая в результате транслокации генетического материала между хромосомами 9 и 22 — t (9; 22) (q34.1; q11.21). У 5% больных с ХМЛ Ph’ хромосома не определяется (так называемые Ph’ негативные случаи). Но при этом у некоторых больных выявляются характерные аномалии BCR-ABL [8].

На долю ХМЛ приходится около 15–20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% у детей. В США ежегодно регистрируется 3400 новых случаев заболевания ХМЛ [2]. Возрастной пик заболеваемости приходится на 4–5-е десятилетие жизни. Среди больных несколько преобладают лица мужского пола.
В гематологическом плане заболевание характеризуется выраженным лейкоцитозом, сочетающимся с базофилией и эозинофилией. Лейкоцитоз обусловлен увеличением в периферической крови количества зрелых и незрелых нейтрофилов [2, 3, 6].

Хроническая фаза заболевания

Общее количество лейкоцитов в периферической крови колеблется в широких пределах, но обычно выше 50•10 9 /л. У 70–90% больных количество лейкоцитов превышает 100•10 9 /л, а у 25% — выше 350•10 9 /л [1–4, 6]. Выраженный лейкоцитоз часто наблюдается при ХМЛ у детей. В хронической фазе заболевания содержание миелобластов обычно колеблется в пределах 2–3%, а общее количество промиелоцитов и миело­бластов не превышает 15–20% от общего количества лейкоцитов в периферической крови или костном мозге. Количество незрелых клеточных элементов гранулоцитарного ряда (промиелоцитов и миелоцитов) увеличивается по мере прогрессирования процесса при одновременном уменьшении процентного содержания палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов. В нейтрофилах периферической крови и костного мозга в хронической фазе ХМЛ, как правило, не наблюдается диспластических изменений. У некоторых больных отмечаются выраженная эозинофилия и базофилия (так называемая эозинофило-базофильная ассоциация) и нали­чие многочисленных незрелых клеток эозинофильного и базофильного ряда. У большинства больных с ХМЛ определяется также абсолютный моноцитоз. Выраженный моноцитоз в ранней фазе заболевания позво­ляет предположить наличие хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ). Во время уста­новления диагноза у многих больных с ХМЛ определяется нормоцитарная нормохромная анемия, признаки анизо­цитоза и пойкилоцитоза. Анемия прогрессирует по мере увеличения количества лейкоцитов в пери­ферической крови. Одновременно в крови определяется небольшое количество ядросодержащих клеточных элементов эритробластического ряда. Почти у 50% больных с ХМЛ отмечается тромбоцитоз. Количество тромбоцитов в крови увеличивается по мере развития заболевания, нередки случаи, когда тромбоцитоз составляет 1000•10 9 /л. В мазках периферической крови больных обнаруживаются гигантские формы тромбоцитов, пластинки с аномальной грануляцией, ядра мегакариоцитов.

В периферической крови больных нередко еще за несколько месяцев до манифестации ХМЛ определяются псевдопельгеровские лейкоциты. Помимо ХМЛ, эта приобретенная аномалия гранулоцитов может обнаруживаться у больных с идиопатическим миелофиброзом, при ОМЛ, иногда при неходжкин­ских злокачественных лимфомах, инфекционных процессах, действии ряда токсических веществ.

В костном мозге больных с ХМЛ обнаруживается гиперклеточность, обусловленная преобладанием нейтрофилов и незрелых клеток гранулоцитарного ряда. Резко увеличено соотношение клеток гранулоцитарного и эритробластического ряда, составляющее нередко 20:1 вместо 3:1 в норме. В костном мозге определяется тот же спектр клеток гранулоцитарного ряда, что и в периферической крови, но с бо’льшим преобладанием незрелых клеток (промиелоцитов и миелоцитов). Отмечается преимущественно нормобластический эритропоэз, но у отдельных больных в хронической фазе заболевания — мегалобластический и признаки дис­эритропоэза. Количество мегакариоцитов увеличено, как и при многих других миелопролиферативных заболеваниях. Палочки Ауэра в цитоплазме клеток, в отличие от ОМЛ, определяются редко. Их появление может служить предвестником развития бластного криза.

Приблизительно у 30% больных ХМЛ в костном мозге и селезенке определяются крупные клетки с пенистой цитоплазмой и эксцентрично расположенным ядром, напоминающие клетки, обнаруживаемые при болезни Гоше. Эти псевдо-Гоше-клетки изредка встречаются также при врожденной дисэритропоэтической анемии, множественной миеломе, иммунобластной лимфоме, лимфогранулематозе. Считается, что их появление обусловлено неспособностью клеточных гликоцереброзидаз расщеплять гликоцереброзиды, образующиеся в больших количествах при усилении распада лейкоцитов. Подобно истинным клеткам Гоше они PAS-положительны, окрашиваются масляным красным О, СЧВ, обладают активностью КФ [2, 3, 5].

В костном мозге больных ХМЛ при окраске по Романовскому—Гимзе встречаются также крупные, так называемые цвета голубого моря гистиоциты. Эти клетки с яркой сине-зеленой цитоплазмой, как и псевдо-Гоше-клетки, дающие положительную реакцию на гликоген и липиды, изредка выявляются при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, ОМЛ, ОЛЛ, неходжкинских злокачественных лимфомах. Возможно, что оба типа клеток в действительности представляют две разные стадии развития макрофагов, содержащих остатки фагоцитированных нейтрофилов [1].

Получение и исследование пунктатов костного мозга, как и периферической крови, не только обязательно для установления диагноза ХМЛ. Оно позволяет провести цитогенетические исследования, определить реарранжировку генов BCR и ABL, изучить характер роста клеток-предшественников в культуре in vitro [6–8].
По данным гистологического изучения трепанобиоптатов костный мозг представляется выраженно гиперклеточным за счет увеличения количества зрелых и незрелых клеток гранулоцитарного ряда и мегакариоцитов. Наибольшее количество промиелоцитов и миелоцитов располагается вблизи эндоста и периваскулярно. Мегакариоциты распределяются в срезах равномерно или образуют кластеры. По мере прогрессирования заболевания усиливается пролиферация клеток мегакариоцитарного ряда и могут выявляться многочисленные микромегакариоциты. Миелофиброз, выраженность которого усиливается по мере развития процесса, может определяться и на ранних стадиях заболевания. Увеличивается количество ретикулиновых волокон, располагающихся в виде отдельных фокусов преимущественно в периваскулярных пространствах или диффузно. Выраженность фиброза в начальной стадии развития ХМЛ коррелирует со спленомегалией, уровнем гемоглобина, процентным содержанием бластов в костном мозге и периферической крови, дополнительными кариотипическими аномалиями. Фиброз, обусловленный наличием коллагеновых волокон, встречается реже, чем вызванный ретикулиновыми нитями. Признаки остеомиелосклероза наблюдаются еще реже. Появление фиброза, переход от очагового к диффузному считается важным прогностическим фактором [9]. Выраженный фиброз обычно ассоциируется с более короткими сроками выживаемости. Но могут быть исключения. Описаны случаи ХМЛ, когда выраженный фиброз отмечался на ранних стадиях, но заболевание имело более длительное течение [10]. У ряда больных с Ph’-положительным ХМЛ могут быть выраженный фиброз за счет разрастания коллагеновых волокон и картина крови, подобная наблюдаемой при хроническом идиопатическом миелофиброзе. Поставить правильный диагноз в этих случаях помогает низкий уровень (или практически полное отсутствие) щелочной фосфатазы в нейтрофилах [1].

При ХМЛ крайне низкая активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы (ЛЩФ) наблюдается во всех случаях — независимо от количества лейкоцитов в периферической крови и тяжести клинического течения заболевания [11]. Низкий уровень ЛЩФ обусловлен нарушением выработки фермента, а не дефектами его каталитической функции или нарушениями в образовании специфических гранул в цитоплазме лейкоцитов [12, 13]. После успешного лечения уровень ЛЩФ обычно возвращается к норме. Определение ЛЩФ, наряду с выявлением Ph’ хромосомы, используется в клинической практике для подтверждения диагноза в спорных и сомнительных случаях, когда ХМЛ приходится дифференцировать с рядом патологических процессов, сопровождающихся развитием лейкемоидных реакций миелоидного типа (инфекционные заболевания, метастазы опухолей, действие токсических веществ и др.).

К числу признаков, способствующих установлению диагноза ХМЛ (табл. 22), относится также повышенный уровень витамина В12 и витамин В12-связывающих белков в сыворотке крови больных, что, в свою очередь, обусловлено повышением содержания транскобаламинов I и II [14]. Как установлено, эти изменения, как и снижение активности ЛЩФ, увеличение количества базофилов и тромбоцитов, могут определяться за несколько лет до манифестацииХ МЛ [13].

В табл. 23 приведены клинико-лабораторные признаки, которые могут быть использованы в дифференциальной диагностике ХМЛ и лейкемоидных реакций миелоидного типа.

Иммунофенотипический анализ антигенов поверх­ностных мембран гранулоцитов в хронической фазе ХМЛ позволил обнаружить некоторые отличия по сравнению с клетками соответствующей степени зрелости в норме. Отмечено уменьшение плотности HLA-DR (Ia-подобного антигена) на трансформированных клетках-предшественниках гранулоцитарного ряда. На меньшем количестве клеток обнаруживался антиген CD13, увеличенным было число незрелых клеток с двойными маркерами CD15+ CD34+ [15–17], до 50% клеток реагировало с мкАТ к CD116 [17]. В целом, изучение маркеров поверхностных мембран клеток не играет существенной роли в диагностике ХМЛ в хронической фазе заболевания. При развитии же бластного криза иммунофенотипический анализ, наряду с данными цитохимических исследований, позволяет, как и при острых лейкозах, точнее идентифицировать природу бластных клеток, определяемых в костном мозге и периферической крови.

Цитогенетический анализ. Приблизительно у 5% больных с ХМЛ в лейкозных клетках при рутинном цитогенетическом исследовании не обнаруживается t (9; 22). Однако при использовании молекулярно-биологических методов и в этих случаях может быть обнаружен гибридный ген BCR/ABL. Образующийся при этом белок, обладающий повышенной активностью тирозинкиназы, может быть ответственным за усиленную пролиферацию клеток у больных с ХМЛ [2, 18–20].

Фаза акселерации и бластной трансформации

Хроническая фаза течения ХМЛ, средняя продолжительность которой составляет 3–4 года, сменяется более агрессивной и кратковременной фазой заболевания. У большинства больных развивается бластный криз (бластная трансформация), по клинико-гематологическим проявлениям близкий к острому лейкозу, развивающемуся de novo. Он характеризуется резистентностью к применяемой терапии и средней продолжительностью жизни от 3 до 6 мес [19–21]. У 10–30% больных с ХМЛ ухудшение состояния сочетается с нарастанием изменений в костном мозге и периферической крови. Но при этом количество бластов недостаточно для диагностики бластного криза. Эта стадия развития заболевания определяется как фаза акселерации, средняя продолжительность которой составляет от 12 до 18 мес [1, 3]. Сотрудниками Международного регистра по трансплантации костного мозга разработаны критерии, позволяющие четко определить переход в эти фазы заболевания [22].

Фаза бластной трансформации устанавливается при наличии не менее 30% бластов в костном мозге и периферической крови. Внезапное и быстрое увеличение содержания бластных клеток сопровождается нарастанием недостаточности костномозгового кроветворения, усилением выраженности анемии и тромбоцитопении. При бластном кризе у 70% больных патологические клетки имеют миелоидную природу, у 20–25% — лимфоидную. В 5% случаев бласты имеют дифференцировочные признаки ранних клеток-предшественников эритробластического или мегакариоцитарного ряда. Прогноз благоприятнее и чувствительность к терапии несколько выше при наличии бластов лимфоидного происхождения. Для более точного определения природы клеток при бластном кризе рекомендуется применение цитохимических и иммунологических методов [1, 2, 4, 5].

При бластной трансформации миелоидного типа клетки могут иметь цитоморфологические и цитохимические признаки миелобластов, монобластов, быть сходными с бластами при ОМЛ М4 и ОМЛ М3 [3].

При бластной трансформации лимфоидного типа клетки имеют цитологические признаки, присущие бластам при ОЛЛ L1 или L2 и очень редко ОЛЛ L3 [1, 3]. В большинстве случаев при бластном кризе лимфоидного типа клетки имеют В-клеточное происхождение и очень редко являются трансформированными ранними клетками-предшественниками Т ряда. При лимфоидном бластном кризе В-клеточного подтипа ранние клетки-предшественники имеют иммунофенотип ОЛЛ «общего типа» (ОЛЛ В II) или пре-В-клеточный (ОЛЛ В III). При бластном кризе ХМЛ лимфоидного типа чаще, чем при ОЛЛ, бластные клетки по данным иммунофенотипирования имеют бифенотипические/билинейные признаки [3]. Иногда в клинику поступают больные в стадии бластного криза, у которых по разным причинам ранее не был диагностирован ХМЛ. При этом бласты костного мозга и периферической крови могут иметь цитоморфологические и цитохимические признаки миелоидных или лимфоидных клеток-предшественников. Клинико-гематологическая картина в первом случае чаще всего напоминает ОМЛ М2, но при сохранении достаточно большого количества зрелых и незрелых гранулоцитов. При бластной трансформации лимфоидного типа не наблюдается признаков созревания TdT-положительных бластов в промиелоциты. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике лимфоидного бласт­ного криза ХМЛ и Ph’-положительного ОЛЛ [1].

Почти у 30% больных с ХМЛ хроническая фаза сменяется фазой акселерации, предшествующей развитию бластного криза [1, 3]. Фаза акселерации характеризуется нарастанием миелофиброза, увеличением количества базофилов в периферической крови (>20%), снижением уровня гемоглобина ( 10%), незрелых клеток моноцитарного ряда, эритро­бластов. В зрелых и незрелых миелоидных клетках обнаруживаются диспластические изменения: гипер­сегментация ядер и гипогрануляция цитоплазмы нейтро­филов, различные признаки дисэритропоэза.

При исследовании трепанобиоптатов костного мозга также обнаруживаются черты дезорганизации и диспластические изменения. Увеличение коли­чества гиподольчатых мегакариоцитов сопровождается усилением ретикулинового фиброза. Может наблюдаться коллагеновый фиброз, иногда сочетающийся с развитием остеосклероза. Увеличивается количество бластных клеток, располагающихся паратрабекулярно и периваскулярно, при одновременном уменьшении количества незрелых гранулоцитов.
Ряд больных с ХМЛ поступает в стационар в фазе акселерации, в таких случаях возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с различными формами МДС и острых лейкозов.

В фазе акселерации и при бластной трансформации у 80% больных с ХМЛ происходит дальнейшая эволюция кариотипа. Вторичные аномалии отмечаются чаще при миелоидном типе бластного криза, чем при лимфоидной трансформации. Основными дополнительными аномалиями, которые могут быть выявлены за несколько месяцев до развития бластного криза миелоидного типа, являются i(17q)+8, t (3; 21) (q26; q22), inv(3) (q21 q26), del(13 ) (q12 q14) [24]. Возникновение лимфоидного типа бластного криза наиболее часто сочетается с del(7) (q22) и –7.

Молекулярно-генетические аномалии, связанные с развитием бластного криза ХМЛ, касаются опухолеассоциированных супрессорных генов p53, RB1, p16 и реже онкогенов ras и myc [25, 26]. Мутации генов p16 и RB1 чаще наблюдаются в кроветворных клетках у больных с лимфоидным типом бластного криза, а гена p53 — при миелоидном типе бластной трансформации [25–27].

Атипичный миелопролиферативный синдром (Ph – /BCR – миелолейкоз)

Термины «атипичный миелопролиферативный синдром» (аМПС), «атипичный хронический лейкоз», «Ph’ отри­цательный хронический миелолейкоз» употребляются для обозначения гетерогенной группы миело­про­лифера­тивных заболеваний. От ХМЛ аМПС отличается по ряду клинико-гематологических проявлений.
Основными признаками аМПС являются отсутствие Ph’-хромосомы и выявляемой реарранжировки генов BCR/ABL, гиперлейкоцитоз и нейтрофилез, наличие в периферической крови незрелых форм гранулоцитов. При аМПС, в отличие от ХМЛ, отмечаются диспластические изменения в клетках гранулоцитарного и эритро­бластического ряда. Количество базофилов — в пределах нормы или слегка повышено. Нечасто отмечается и эозинофилия. Количество лейкоцитов в перифериче­ской крови составляет от 20•10 9 /л до 180•10 9 /л. В лейкоцитарной формуле содержание промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов превышает 15%.

У больных с аМПС, а это в основном мужчины по возрасту на 15–20 лет старше, чем пациенты с ХМЛ, количество лейкоцитов в среднем ниже, но чаще наблюдается анемия и тромбоцитопения. Уровень гемоглобина колеблется в пределах от 3,4 до 14,2 г/дл. Анемия, наряду со спленомегалией, относится к числу основных жалоб при обращении за помощью к врачу-гематологу. Среднее количество тромбоцитов не превышает 80•10 9 /л [1]. По сравнению с Ph’-положительным ХМЛ при аМПС в периферической крови увеличено относительное (но не более 10%) и абсолютное содержание моноцитов.

Диспластические изменения нейтрофилов проявляются неправильной формой ядер (псевдопельгеровские лейкоциты) и наличием гипогранулярной цито­плазмы у зрелых нейтрофилов, миелоцитов и метамиелоцитов. В большинстве случаев, как и при ХМЛ, снижен уровень активности ЛЩФ, хотя у отдельных больных может отмечаться повышенный показатель.

Костный мозг при аМПС, как правило, гиперклеточный за счет повышенного количества незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного ряда. Но в отличие от ХМЛ лейко-эритроцитарное соотношение обычно менее 10:1. Нечасто увеличено количество незрелых базофилов и эозинофилов. Количество клеток моноцитарного ряда, напротив, увеличено. Количество мегакарио­цитов у 30% больных уменьшено, в них, как и в клетках гранулоцитарного и эритробластического ряда, обнаруживаются диспластические признаки. Увеличено количество бластов, но оно не превышает 30%.

В терминальной стадии аМПС развивается бласт­ный криз. Обнаруживаемые при этом в костном мозге и периферической крови бластные клетки чаще имеют миелоидную природу, реже относятся к клеткам-предшественникам лимфопоэза. Это служит еще одним доказательством того, что аМПС, как и ХМЛ, возникает в результате трансформации полипотентной стволовой кроветворной клетки.

Дифференциальную диагностику аМПС проводят с ХМЛ, различными формами МДС. Ряд сходных и перекрывающихся клинико-гематологических признаков имеют аМПС и такие миелопролиферативные процессы, как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатический миелофиброз в поздних стадиях заболевания.

Особенно сложной является дифференциация аМПС, ХМЛ и ХММЛ. ФАБ-группой предложены критерии, помогающие разграничить эти процессы [28]. Так, содержание базофилов в крови при аМПС и ХММЛ не превышает 2%, а при ХМЛ оно значительно выше. Количество моноцитов в крови больных с ХМЛ, как правило, ниже 3%, при аМПС — в пределах 3–10%, при ХММЛ — обычно выше 10%. Признаки дисплазии клеток гранулоцитарного ростка сильно выражены при аМПС, умеренно — при ХММЛ и практически не определяются при ХМЛ. Содержание незрелых гранулоцитов при аМПС колеблется в пределах 10–20%, при ХММЛ — ниже 10%, а при ХМЛ — выше 20%. Количество бластов в крови выше 2% в хронической фазе заболевания наблюдается только у больных с аМПС [1, 3]. Из числа цитогенетических аномалий при аМПС наиболее час­то обнаруживается трисомия 8, моносомия 7 при отсутствии Ph’-хромосомы. Прогноз при аМПС значительно хуже, чем при ХМЛ и ХММЛ.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз миелопролиферативного типа

Хронический миеломоноцитарный лейкоз — клональный процесс, обусловленный трансформацией полипотентной стволовой кроветворной клетки или клеток-предшественников, являющихся ее ближайшими потомками. Встречается преимущественно у лиц пожилого возраста, чаще у мужчин. Характеризуется совокупностью миелодиспластических и миелопролиферативных признаков. При преобладании первых, включая определяющуюся при исследовании периферической крови цитопению, заболевание классифицируется как одна из форм МДС — ХММЛ. Если заболевание по клинико-гематологическим проявлениям больше напоминает ХМЛ, оно обозначается как хронический миело­моноцитарный лейкоз миелопролиферативного типа (ХММЛ-МТ) [1]. Для данной формы заболевания присущи лейкоцитоз, нейтрофилез, повышенное содержание моноцитов (>3%) в периферической крови, наличие макроцитарной анемии и выраженной в различной степени спленомегалии. Абсолютное количество ней­трофилов в крови больных превышает 13•10 9 /л, а моноцитов >1•10 9 /л. В периферической крови обнаруживаются незрелые клетки нейтрофильного ряда. Обычно их содержание не превышает 10% от общего количества лейкоцитов. Бластные клетки встречаются редко. Изредка обнаруживают незрелые клеточные элементы моноцитарного ряда (промоноциты). Хотя это не является характерным признаком ХММЛ-МТ, но в сочетании с моноцитозом и отсутствием Ph’-хромо­сомы или гибридного гена BCR/ABL позволяет отличить данное заболевание от классического ХМЛ [29, 30]. Диспластические изменения в клетках гранулоцитарного ряда минимальные (псевдопельгеровские лейкоциты, нейтрофилы с гипогранулярной цитоплазмой и отрицательной реакцией при выявлении МПО) или отсутствуют. Уровень ЛЩФ у больных с ХММЛ-МТ снижен или находится в пределах нормы. Количество тромбоцитов обычно в пределах нормы или несколько уменьшено, в редких случаях отмечается тромбоцитоз.

Дифференциальный диагноз ХММЛ-МТ проводят с ХМЛ, ХММЛ, лейкемоидными реакциями мие­лоидного типа и ОМЛ М4. Как известно, при ХММЛ-МТ в кроветворных клетках не обнаруживается Ph’ хромосома или гибридный ген BCR/ABL. Сложнее отличить ХММЛ-МТ от ХМЛ с диспластическими признаками, рассматривающегося в качестве одной из форм МДС. При этом учитывается количество лейкоцитов в периферической крови, наличие нейтрофилеза и моноцитоза, другие клинико-гематологические показатели, которые детально рассматривались выше. Проводя дифференциальную диагностику с лейкемоидными реакциями, особенно сопровождающимися моноцитозом, следует обращать внимание на их возможную связь с наличием опухолей или инфекционных заболеваний.
Течение заболевания характеризуется увеличением содержания незрелых клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда и прогрессирующей недостаточностью костномозгового кроветворения, возникновением осложнений, обусловленных развитием цитопении, или трансформацией в ОМЛ М4. Медиана выживаемости больных с ХММЛ-МТ ниже, чем у пациентов с ХМЛ.

Хронический нейтрофильный лейкоз

Хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ) — редкое заболевание, встречающееся у лиц пожилого возраста (старше 60 лет), характеризуется наличием анемии, спленомегалии и иногда гепатомегалии. Диагноз ХНЛ уста­навливают при проведении общего анализа крови, иногда случайно. Количество лейкоцитов в перифериче­ской крови колеблется в пределах 25–50•10 9 /л и редко бывает выше 100•10 9 /л. Преобладают сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты (90–95%), но в отдельных случаях содержание палочкоядерных нейтрофилов­ составляет 20–50% [1, 3]. Крайне редко обнаруживаются незрелые гранулоциты (миелоциты, метамиелоциты) и ядросодержащие клетки эритробластического ряда, бласты­ отсутствуют. В некоторых нейтрофилах ядра имеют кольцевидную форму. В цито­плазме могут присутствовать токсическая зернистость и вакуоли. Миело­диспластические признаки (гипогрануляция цито­плаз­мы, псевдо­пельгеровские лейкоциты) не опре­деляются. В лейко­цитах больных с ХНЛ, в отличие от ХМЛ, выявляется повышенный уровень щелочной фосфа­тазы. Морфологические признаки эритроцитов и тромбоцитов крови в пределах нормы. В сыворотке крови больных с ХНЛ, как и при ХМЛ, повышен уровень витамина В12 и витамин В12-связывающего белка.

При исследовании пунктатов и трепанатов костного мозга отмечается гиперклеточность, обусловленная выраженной гиперплазией нейтрофильных гранулоцитов. Представлены в основном зрелые и незрелые клеточные элементы этого ряда, количество миело­бластов не увеличено. Признаки дисгранулоцитопоэза обычно отсутствуют. Может наблюдаться умеренное угнетение эритропоэза. Количество мегакариоцитов в пределах нормы или несколько повышено.

По цитохимическим и иммунофенотипическим признакам клетки крови и костного мозга не отличаются от соответствующих по степени зрелости гранулоцитов у здоровых людей. В кроветворных клетках при ХНЛ, в отличие от ХМЛ, не выявляются Ph’-хромосома и реарранжировка BCR/ABL. Описан ряд других цитогенетических аномалий, подтверждающих клональную природу ХНЛ, таких, как трисомия 8, трисомия 9, трисомия 21, 20q– и другие реарранжировки с вовлечением длинного плеча хромосомы 20 [31, 32].

О неопластической природе ХНЛ свидетельствуют также результаты исследований роста колоний в полутвердых средах. При этом гемопоэтические клетки-предшественники сохраняют ограниченную способность дифференцироваться исключительно в гранулоциты [33].
Важной является дифференциальная диагностика ХНЛ с нейтрофильными лейкемоидными реакциями, истинной полицитемией и хроническим идиопатическим миелофиброзом. Последние два заболевания могут также сопровождаться нейтрофилезом, а при ХНЛ в костном мозге некоторых больных могут отмечаться признаки фиброза и остеосклероза.

Прогноз при ХНЛ значительно хуже, чем у больных с ХМЛ. При прогрессировании ХНЛ в терминальный период в ряде случаев может происходить трансформация в ОМЛ [1, 3].

Гиперэозинофильный синдром/Хронический эозинофильный лейкоз

Диагноз гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) или хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) очень трудно установить в ранней стадии заболевания. Подозрение на ГЭС/ХЭЛ возникает при наличии абсолютной эозинофилии (>1,5•10 9 /л), удерживающейся на протяжении более 6 мес. При этом не удается установить причину эозинофилии (необходимо исключить заболевания, вызываемые паразитами, аллергию, коллагенозы, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, множественную миелому, метастазы). Развитие и созревание эозинофилов в костном мозге регулируется синергическим действием ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5 и другими эозинофилопоэтическими факторами, вырабатываемыми Т-лимфоцитами [2].

У больных с ГЭС/ХЭЛ могут обнаруживаться анемия, тромбоцитопения, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, нередко симптомы, обусловленные поражением сердца и легких. В таких случаях, если на основе цитогенетических и молекулярно-биологических исследований (включая и экспрессию гена N-ras) подтверждается клональность процесса, ставится диагноз ХЭЛ. При отсутствии этих данных диагноз ХЭЛ остается предположительным.

При исследовании периферической крови у больных общее количество лейкоцитов превышает 20•10 9 /л. Отмечается персистирующая эозинофилия c преобладанием зрелых эозинофилов и небольшим количеством незрелых клеток. В некоторых случаях отмечаются гиперсегментация ядер, вакуолизация цитоплазмы клеток и уменьшенное содержание гранул. Аномальные гранулы или включения и палочки Ауэра не определяются. У части больных может быть умеренный нейтрофилез с небольшим количеством незрелых нейтрофилов.

Костный мозг представляется гиперклеточным за счет гиперплазии эозинофильного ростка. Представлены все стадии созревания эозинофилов, однако диспропорционального увеличения количества незрелых форм или бластов не наблюдается. В ряде случаев отмечается незначительное увеличение числа клеток нейтрофильного ряда. В эозинофилах при ХЭЛ, в отличие от нейтрофилов, не выявляется активность ХАЭ. Диспластически измененные бласты или незрелые клетки гранулоцитопоэза могут быть идентифицированы как эозинофилы на основании того, что в них определяется активность МПО, устойчивой к ингибированию цианидом. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз не претерпевают существенных изменений.

В некоторых случаях при ХЭЛ обнаруживаются клональные хромосомные аномалии, такие как трисомия 8, i(17q), t (5; 12) (q31; q13), t (1; 5) (q23; q33) [34]. Дифференциальную диагностику проводят с Ph’ положительным ХМЛ с эозинофилией, с ХММЛ с эозинофилией, ассоциированным с t (5; 12) (q33; p13) и t (8; 13) (p11; q12), с ОЛЛ, изредка сопровождающимся эозинофилией, с ОМЛ М4Эо.

Хронический базофильный лейкоз

Базофильный лейкоз — редкое заболевание. Увеличение количества базофилов может наблюдаться в ряде случаев у больных с ХМЛ в хронической фазе и в фазе акселерации. Клетки с дифференцировочными признаками данного ряда могут наблюдаться при выделяемых в соответствии с ФАБ-классификацией подвариантах ОМЛ — М2Базо и М4Базо [3]. Базофильный лейкоз с содержанием бластов в костном мозге менее 30% имеет хроническое течение. В случаях обнаружения Ph’-хромосомы они должны рассматриваться как вариант ХМЛ [3]. При истинном хроническом базофильном лейкозе не выявляются Ph’-хромосома и реарранжировка BCR/ABL. Циркулирующие в периферической крови клетки содержат базофильные гранулы, дают отрицательную реакцию при выявлении активности МПО. В клинической картине высок удельный вес симптомов, связанных с освобождением больших количеств гистамина, наблюдается ДВС-синдром.

Хронический тучноклеточный лейкоз

Заболевание может возникнуть de novo или протекать в виде терминальной стадии системного мастоцитоза. Клиническое течение чаще хроническое или подострое, в периферической крови обнаруживаются немногочисленные тучные клетки (мастоциты). Эти атипичные клетки имеют дольчатые ядра, более высокое, чем в норме ядерно-цитоплазматическое соотношение, содержат в цито­плазме гранулы, которые метахроматиче­ски окрашиваются толуидиновым синим и дают интен­сивную реакцию при цитохимическом выявлении актив­ности ХАЭ. При исследовании мазков периферической крови могут определяться анемия, моноцитоз и эозинофилия. В эозино­филах отмечаются признаки дегрануляции и вакуолизации цитоплазмы. Кост­ный мозг гиперклеточный за счет гиперплазии клеток гранулоцитарного ряда, эозино­филов и увеличенного количества лимфоцитов. В трепанобиоптатах костного мозга наблюдается очаговая или диффузная инфильтрация тучными клетками, гиперплазия клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ряда, наличие миелофиброза и остеосклероза.

Исследования показывают, что злокачественно трансформированные тучные клетки имеют фенотип CD2+ CD4+ CD11b+ CD33+ CD8– CD19– TdT– HLA-DR–.
В клинической картине, помимо гепатомегалии, спленомегалии, лимфаденопатии, на первый план выступают симптомы, обусловленные повышенной выработкой гистамина.

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП) (эритремия, синдром Вакеза — Ослера) — клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся прежде всего избыточной продукцией клеток эритробластического ряда, а также гранулоцитов и мегакариоцитов. ИП — относительно редкое заболевание, ежегодно выявляется 5–10 новых больных на 1 млн населения. Соотношение мужчин и женщин составляет 1,2:1. Средний возраст, в котором впервые выявляется заболевание, составляет 60–70 лет. В то же время ИП иногда встречается в юношеском и даже в детском возрасте.

В своем развитии ИП проходит три последовательные стадии: фазу пролиферации, основным признаком которой является увеличение массы эритроцитов; фазу стабильного течения заболевания; фазу миелоидной метаплазии [35].

Основные критерии диагностики заболевания (табл. 24) были разработаны 25 лет тому назад группой по изучению ИП (PVSG) [36].

Диагноз ИП считается правомочным при наличии трех основных критериев категории А (А1+А2+А3) или двух первых критериев (А1+А2) и любых двух критериев категории В.

У некоторых больных для подтверждения диагноза могут использоваться и некоторые дополнительные признаки, такие, как низкий или нормальный уровень эритропоэтина в сыворотке крови (при повышенном уровне ИП исключается), рост эритроидных колоний в культуре в отсутствие эритропоэтина, клональность процесса, подтвержденная результатами цитогенетического и молекулярно-биологического исследования. Ценным является также гистологическое изучение трепанобиоптатов костного мозга, позволяющее подтвердить или исключить наличие ИП в сложных для диагностики случаях.
Симптомы, наблюдающиеся в начальной стадии заболевания, обусловлены увеличенной массой эритроцитов. Больные жалуются на слабость, головную боль, нередко в виде мучительной мигрени. У больных отмечается цианоз кожи и видимых слизистых оболочек (у 90%), боль в области сердца, в костях и нижних конечностях. У многих больных основной жалобой является кожный зуд. Нарушения со стороны ЦНС колеблются от легких функциональных (на основе стазов без тромбообразования) до тяжелых, обусловленных тромбозом крупных сосудов [37]. Тромбоз сосудов (почти у 30% больных) и кровоизлияния (у 25%) относятся к числу наиболее важных и грозных осложнений при ИП.

Одним из основных клинических симптомов у больных ИП, отнесенных к категории А, является увеличение размеров селезенки. Причиной спленомегалии, выявляющейся у 80% пациентов, является ее повышенное кровенаполнение и участие в лимфо­пролиферативном процессе. Почти у 70% больных одновременно обнаруживаются признаки гепатомегалии, обусловленные повышенным кровенаполнением органа, миелоидной метаплазией, разрастанием фиброзной ткани (в поздних стадиях заболевания).

Из данных лабораторных исследований основным для установления диагноза ИП является увеличение массы клеток красной крови. Присущее ИП увеличение количества эритроцитов (6–7 млн в 1 мм3) и уровня гемоглобина (18–22 г/дл) сопровождается повышением показателей гематокрита. В первой, «пролиферативной», стадии заболевания на нормобластическую эритроидную гиперплазию костного мозга указывает обнаружение в периферической крови нормохромных и нормоцитарных эритроцитов. При дефиците железа, обусловленном повышенной кровоточивостью или частыми лечебными кровопусканиями, в мазках крови могут выявляться гипохромные и микроцитарные эритроциты. В периферической крови более чем у 80% больных ИП отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с небольшим сдвигом влево. Количество лейкоцитов обычно колеблется в пределах от 10 до 20•10 9 /л. Умеренная базофилия наблюдается у 60–70% больных. Частой является эозинофилия.
Количество тромбоцитов повышено у 50–80% больных, у 10% из них оно выше 1000•10 9 /л [37]. В периферической крови при ИП могут обнаруживаться крупные тромбоциты и фрагменты ядер мегакариоцитов.

В мазках костного мозга определяется гиперплазия за счет увеличения числа клеточных элементов не только нормобластического эритропоэза, но и клеток других ростков миелопоэза (гранулоцитарного, мегакариоцитарного).

Наличие гиперпластических процессов при ИП подтверждается и результатами гистологического изучения трепанобиоптатов костного мозга. У большинства больных отмечается гиперклеточность кост­ного мозга. По данным исследователей, входящих в группу по изучению ИП, кроветворные клетки различного происхождения и разной степени зрелости занимают от 37 до 100% (в среднем 80%) всей площади срезов костного мозга [38]. Наиболее выражена гиперплазия клеток эритробластического ряда. Значительным является и увеличение количества мегакариоцитов, размер которых широко варьирует — от малых до очень крупных с дольчатыми ядрами [39]. Мегакариоциты в костном мозге распределяются в виде кластеров. В 25% случаев уже в начальной стадии ИП в костном мозге определяется увеличенное количество ретикулиновых волокон. В дальнейшем оно прогрессирует, что сочетается с увеличением клеточности костного мозга.

Длительность начальной и стабильной фаз ИП составляет от 5 до 20 лет. Примерно у 10–20% больных наблюдается переход в фазу миелоидной метаплазии. Для постполицитемической миелоидной метаплазии (ППММ) характерно уменьшение массы клеток красной крови, выявляемое при радиоизотопном исследовании, увеличение степени спленомегалии, усиление фиброза костного мозга с увеличением количества ретикулиновых и коллагеновых волокон, появление очагов экстрамедуллярного гемопоэза, развитие цитопении, пойкилоцитоз и анизоцитоз [1, 6]. Могут наблюдаться диспластические изменения в клетках эритробластического и гранулоцитарного ряда, не выявлявшиеся ранее. В ряде случаев они предшествуют развитию острого лейкоза, чаще всего миелоидного происхождения. Острый лейкоз возникает у 1–2% больных ИП, не лечившихся цитотоксическими препаратами, и у 10–15% пациентов после миелосупрессивной терапии [40]. В фазе ППММ риск развития острого лейкоза у больных значительно выше (23%), чем в начальной и стабильной фазе заболевания (7%).

Цитогенетические аномалии в момент установления диагноза выявляются почти у 40–50% больных ИП и ассоциируются с менее благоприятным прогнозом [1, 6]. Частота их увеличивается по мере прогрессирования заболевания, при эволюции в миелодиспластический процесс. Наиболее часто у больных ИП встречаются не являющиеся характерными только для этого заболевания следующие аномалии кариотипа: del(20q), +8, +9 [41]. Описания каких-либо особых изменений иммунофенотипа кроветворных клеток при ИП в доступной литературе отсутствуют.

Дифференциальную диагностику ИП проводят с другими заболеваниями, сопровождающимися вторичным (симптоматическим) эритроцитозом. Различают вторичные абсолютные эритроцитозы, при которых характерны раздражение эритробластического ростка костномозгового кроветворения и увеличение массы циркулирующих в крови эритроцитов, и относительные эритроцитозы, в основе которых лежит сгущение крови, обусловленное действием различных факторов. В онкогематологической клинике особую важность приобретает дифференциальная диагностика ИП в стабильной фазе заболевания и вторичных абсолютных эритроцитозов, встречающихся у больных с гипернефромой, опухолями почек, эндокринных органов.
ППММ и развивающийся острый лейкоз не создают диагностических проблем, так как возникают у больных ИП, длительно находившихся под наблюдением [1].

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) (синонимы: первичная тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия, идиопатическая тромбоцитемия) — миело­пролиферативное заболевание, характеризующееся преимущест­венным поражением клеток мегакариоцитарного ряда, основным проявлением которого является выраженное увеличение количества тромбоцитов. Приводится ряд доказательств клональности процесса, обусловленного повреждением на уровне стволовой кроветворной клетки костного мозга или ее ближайших потомков [5, 42]. ЭТ относится к числу относительно редких заболеваний. Показатели ежегодной заболеваемости составляют 0,7 на 100 тыс. населения [43]. Заболевают люди в возрасте 50–70 лет, но описаны случаи развития ЭТ у лиц молодого возраста и даже у детей [44]. В клинической картине на первый план выступают осложнения, обусловленные тромбозом сосудов и кровоизлияниями. Активацией тромбоцитов и микротромбозами мелких сосудов обусловлены также часто наблюдающиеся у больных ЭТ неврологические проявления. У 50% больных определяется спленомегалия, а у 15–20% — гепатомегалия [45].

Количество тормбоцитов в периферической крови увеличено и нередко превышает 1000•10 9 /л. Минимальным же для установления диагноза ЭТ в соответствии с критериями, предложенными группой экспертов по изучению ИП, является стойко удерживающийся в течение длительного времени уровень тромбоцитов, равный 600•10 9 /л [46]. Уровень гемо­глобина в соответствии с теми же критериями у больных ЭТ может колебаться в пределах от 10 до 18,8 г/дл (в среднем 13,8 г/дл). Среднее количество лейкоцитов в периферической крови составляет 11,5•109/л, но возможны значительные колебания — от 6 до 41•10 9 /л. Незрелые клетки гранулоцитарного ряда в мазках периферической крови обнаруживаются крайне редко. Нет характерной для ХМЛ базофилии. Уровень щелочной фосфатазы, выявляемой при цитохимическом исследовании нейтрофилов, обычно находится в пределах нормы, в редких случаях может быть повышенным или сниженным.

Тромбоциты, выявляемые в мазках крови больных, не отличаются от наблюдающихся у здоровых людей, но могут быть полиморфными, варьируя по форме и величине. В ряде случаев могут обнаруживаться крупные, атипичные, гипогранулярные формы. Изредка в крови определяются ядросодержащие фрагменты мегакариоцитов, трудно отличимые от лимфоидных клеток. В этих случаях для идентификации природы клеточных элементов приходится прибегать к иммуноцитохимическому определению линейно-специфических антигенов — маркеров клеток мегакариоцитарного ряда, Т- и В-лимфоцитов.

У 70% больных при исследовании мазков из пунктатов и трепанобиоптатов обнаруживают гиперклеточный костный мозг. У отдельных больных количество миелокариоцитов может быть в пределах нормы или несколько увеличенным. Количество мегакариоцитов значительно повышено. Мегакариоциты в мазках равномерно распределены или образуют скопления в виде групп и кластеров. Размер мегакариоцитов с дольчатыми ядрами и обширной цитоплазмой нормальный или увеличенный. Обычно отмечается также умеренная гиперплазия клеток гранулоцитарного и эритробластического ряда. У 20–50% больных преимущественно пожилого возраста в костном мозге определяется увеличенное количество ретикулиновых волокон [46, 47].

В табл. 25 приведены критерии, позволяющие отличить ЭТ от других форм миелопролиферативных заболеваний (ИП, ХМЛ, идиопатического миелофиброза) и вторичных (реактивных) тромбоцитозов. Последние нередко отмечаются у больных с опухолями, воспалительными процессами, железодефицитной анемией, после операции спленэктомии. Следует отметить, что количество пластинок при вторичных тромбоцитозах редко превышает 1000•10 9 /л.

Крайне сложной является дифференциальная диа­гностика ЭТ и ИП. Выраженный тромбоцитоз может быть также ранним проявлением ХМЛ. Лишь позднее увеличивается количество лейкоцитов и наблюдается выраженный сдвиг влево. В этих случаях помогает определение Ph’-хромосомы или обнаружение реарранжировки гена BCR/ABL.

Хронический идиопатический миелофиброз, или миелосклероз с миелоидной метаплазией, характеризуется более выраженной, чем при ЭТ спленомегалией. При гистологическом исследовании биоптатов костного мозга определяется фиброз с наличием сети коллагеновых волокон, а в крови — описанные ниже изменения.

Хронический идиопатический миелофиброз с миелоидной метаплазией

Хронический идиопатический миелофиброз с миело­идной метаплазией (ХИМММ) (синонимы; «миело­склероз с миелоидной метаплазией», «агногенная мие­лоидная метаплазия», «идиопатический миелофиброз», «алейкемический миелоз с остеосклерозом», «остеомиелосклероз и остеомиелофиброз») возникает в результате клональной пролиферации стволовых кроветворных клеток костного мозга [48]. Харак­терные признаки заболевания: панмиелоз, фиброз костного мозга и нередко остеосклероз, появление очагов экстрамедуллярного гемопоэза, спленомегалия, анемия, изменения лейкоцитарной формулы крови.

ХИМММ относится к числу редких форм миело­пролиферативных заболеваний. Ежегодная заболеваемость составляет 0,5 на 100 тыс. населения [48]. Встречается преимущественно у лиц пожилого возраста (60–70 лет), но изредка и у детей [49]. Среди больных несколько преобладают лица мужского пола [50].
Основными жалобами больных при поступлении в клинику являются слабость, уменьшение массы тела, лихорадка, боль в костях, иногда геморрагические симптомы. Наиболее важными признаками ХИМММ считаются спленомегалия и гепатомегалия. В то же время у части больных первоначально отсутствуют какие-либо симптомы и заболевание выявляется случайно (на основе обнаружения увеличенной селезенки и результатов анализа периферической крови).

В момент установления диагноза может наблюдаться выраженная вариабельность гематологических параметров [51]. У большинства больных обнаруживают нормохромную анемию. У 50% больных уровень гемоглобина ниже 10 г/дл, а у 20% — 8 г/дл. Постоянными являются признаки анизоцитоза и пойкилоцитоза, наличие пойкилоцитов в форме слезинки (teardrop). У многих больных в мазках периферической крови обнаруживаются ядросодержащие клетки эритробластического ряда. Количество ретикулоцитов умеренно увеличено и может колебаться в зависимости от стадии заболевания. При наличии аутоиммунного гемолиза количество ретикулоцитов увеличивается до 5–20%.

Существенно варьирует содержание лейкоцитов в периферической крови. Изредка оно может быть низким, у 40% пациентов колеблется в пределах 10–25•10 9 /л, у некоторых превышает 40•10 9 /л. В крови у больных с ХИМММ встречаются гипер- или гипосегментированные лейкоциты, небольшой процент незрелых клеток гранулоцитарного ряда (миелоцитов и промиелоцитов). Уровень миелобластов, выявляемых у 40% больных, обычно не превышает 1–5%. Однако даже увеличение их количества до 10% еще не служит показателем перехода заболевания в более агрессивную фазу или трансформации в острый лейкоз [39]. Показатели лейкоцитарной щелочной фосфатазы, как правило, повышены, но у ряда больных может наблюдаться нормальный уровень или даже снижение ферментативной активности [49]. При исследовании мазков периферической крови больных ХИМММ отмечается умеренная базофилия. Количество моноцитов, как правило, не изменено. Нередко наблюдается относительная лимфоцитопения [18].

Количество тромбоцитов в периферической крови при ХИМММ может быть уменьшенным (менее 150•10 9 /л), но может отмечаться и тромбоцитоз (более 500•10 9 /л) [50]. В мазках периферической крови выявляются атипичные, крупные и гипогранулярные тромбоциты и аномальные мегакариоциты, в том числе микромегакариоциты, промегакариоциты и ядра мегакариоцитов. Прогрессирование заболевания сопровождается увеличением в крови количества этих клеток, нарастанием лейкоцитоза и повышением уровня незрелых клеток гранулоцитарного ряда.

Анализ миелограммы при изучении мазков костного мозга, полученных при стернальной пункции, не является показательным. Результаты разнятся в зависимости от того, попала ли игла в очаг миелоидной гиперплазии или в очаги фиброза и остеосклероза. Более информативным для установления диагноза ХИМММ, как и ряда других форм хронических миелопролиферативных заболеваний, является гистологическое изучение трепанобиоптатов костного мозга. При этом практически во всех случаях определяется гиперклеточность костного мозга, как правило, диффузная и реже очаговая. Синусы костного мозга расширены и заполнены пролиферирующими кроветворными клетками. Представлены клеточные элементы всех трех основных клеточных линий миелопоэза, хотя в отдельных срезах может быть преобладание клеток того или иного типа [1, 48]. У 90% больных отмечается выраженное количество мегакариоцитов, образующих кластеры из 3–10 клеток, характерно также наличие мегакариоцитов с конденсированными и дистрофически измененными ядрами в трепанобиоптатах с выраженным коллагеновым фиброзом.

Соотношение гемопоэтических клеток и фиброзной ткани варьирует не только в пробах, полученных из различных участков костного мозга, но и в срезах одного и того же биоптата [50]. Степень выраженности фиброза также значительно колеблется. В ранней стадии заболевания у большинства больных определяется увеличенное количество ретикулиновых волокон, располагающихся преимущественно вокруг сосудов [1, 51]. Коллагеновых волокон немного. При развитии интенсивного фиброза и возникновении очагов склероза клеточность костного мозга в отдельных участках снижается. Очажки сохранившихся клеточных элементов мегакариоцитарного, гранулоцитарного и эритробластического ряда разделены волокнами соединительной ткани. В некоторых участках костного мозга кроветворные клетки практически отсутствуют, фиброзная ткань целиком заполняет межтрабекулярные пространства.

Предпринимались попытки классификации и выделения отдельных типов ХИМММ с учетом результатов изучения трепанобиоптатов костного мозга. Так, Ward, Block [52] считают возможным выделение следующих трех основных гистологических форм: пангиперплазия, миелоидная атрофия и фиброз, миелофиброз и остеосклероз.
При пангиперплазии клетки трех основных линий миелопоэза занимают более 70% площади костного мозга. Иногда наблюдается увеличение числа ретикулиновых волокон при отсутствии коллагенового фиброза. Изредка встречаются скопления лимфо­цитов. Подобная картина напоминает наблюдающуюся при ИП. При миелоидной атрофии и фиброзе небольшие очаги гемопоэза разделены ретикулиновыми и коллагеновыми волокнами. В их состав входят клетки всех основных ростков миелопоэза, но преобладают мегакариоциты. Увеличено количество плазматических клеток и клеток стромы. При третьей гистологической форме на первый план выступают признаки миелофиброза и остеосклероза. Количество гемопоэтических клеток уменьшено, и они представлены в основном мегакариоцитами.

Прогностически значимым может быть и разделение больных с ХИМММ на две группы с учетом данных гистопатологического изучения костного мозга при первоначальном установлении диагноза [51]. У больных первой группы (40%) костный мозг гиперклеточный с наличием атипичных мегакариоцитов, незрелых и зрелых гранулоцитов, клеток эритробластческого ряда, располагающихся в расширенных синусах. Ретикулиновые волокна отсутствуют или их количество несколько увеличено, располагаются они преимущественно вокруг сосудов. Коллагеновые волокна не выявляются. У больных второй группы (60%) в костном мозге отмечается умеренное или значительное уменьшение количества гемопоэтических клеток и очаги выраженного фиброза и склероза. Очажки, состоящие из незрелых клеток эритроидного и гранулоцитарного ряда, разделены участками соединительной ткани. Дистрофически измененные мегакариоциты, являющиеся преобладающими клеточными элементами, находятся в виде кластеров в расширенных синусах. У таких пациентов отмечается более низкий уровень гемоглобина и уменьшенное содержание тромбоцитов в крови, более выраженная степень спленомегалии, чем у больных первой группы.

Попутно заметим, что стромальные клетки, в первую очередь фибробласты, с которыми связывается развитие фиброза и остеосклероза, не относятся к популяции неопластических клеток. Представляется, что их пролиферация может быть связана с выработкой трансформированными мегакариоцитами повышенных количеств фактора роста фибробластов [1, 5].

Очаги экстрамедуллярного гемопоэза у больных с ХИМММ могут иметь различную локализацию, но наиболее часто возникают в селезенке, печени и лимфатических узлах [53]. В селезенке и печени клетки эритробластического, гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов располагаются в синусах. В лимфатических узлах, наряду с подобной же локализацией клеток трех основных ростков миелопоэза, может отмечаться выраженная перифолликулярная инфильтрация.
Цитогенетические аномалии наблюдаются почти у 60% больных с ХИМММ. Наиболее частой, хотя и неспецифической, является del 13 (q13q210). Другие возможные аномалии включают –7, +8 и +9. Кариотипические аномалии, выявляемые в момент установления диагноза, относятся к числу неблагоприятных прогностических признаков. В ряде случаев эволюция кариотипа ассоциируется с трансформацией в острый лейкоз.

Дифференциальную диагностику ХИМММ проводят со многими заболеваниями, сопровождающимися развитием фиброза и остеомиелосклероза. В первую очередь это различные формы злокачественных миелопролиферативных и лимфопролиферативных процессов. К числу первых относятся ХМЛ, ИП, ЭТ, острый миелофиброз. Для разграничения ХИМММ и ХМЛ применяют определение Ph’-хромосомы и перестройки BCR/ABL. Дифференциация ХИМММ и ИП крайне затруднена и во многих случаях должна основываться на анализе клинико-гематологических признаков.

При остром миелофиброзе отмечается агрессивное клиническое течение, отсутствие или небольшая степень спленомегалии. Помимо миелофиброза отмечаются признаки вовлечения в процесс основных ростков миелопоэза с увеличением количества незрелых и бластных клеток.

Развитием фиброза сопровождается поражение костного мозга также при неходжкинских злокачественных лимфомах. Но при этом, в отличие от ХИМММ, наблюдается мономорфная инфильтрация костного мозга клетками, соответствующими той или иной форме и цитологическому варианту исходных опухолей лимфоидной ткани.
Появление очагов специфического поражения при лимфогранулематозе также сопровождается разрастанием ретикулиновых и коллагеновых волокон. В дифференциальной диагностике решающим является обнаружение специфических для лимфогранулематоза гигант­ских многоядерных клеток Березовского—Штернберга.
Реактивный, или вторичный фиброз, наряду с остеосклерозом и остеолитическими изменениями, наблюдается и при метастатических поражениях костного мозга у больных раком молочной железы и других органов. В этих случаях помогает выявление раковых клеток в костном мозге на основе применения иммуноцитохимических методов и мкАТ к цитокератинам, онкофетальным антигенам, антигенам мембран эпителиальных клеток [4, 5, 54].

Развитие миелофиброза возможно также при коллагенозах, диссеминированном туберкулезе, действии ионизирующей радиации [4, 5]. Указанные заболевания и состояния также необходимо принимать во внимание при установлении диагноза ХИМММ.

Медиана выживаемости больных с ХИМММ составляет 3 года — 5 лет. Основными причинами смерти являются инфекции, кровоизлияния, тромбоэмболии. Трансформация в острый лейкоз, как правило, миелоидного происхождения отмечается у 5–20% больных [1, 48].

Хронический миелопролиферативный синдром, неклассифицируемый

Термин «хронический миелопролиферативный синдром, неклассифицируемый (ХМПС-Н)» был предложен группой по изучению ИП (PVSG) для обозначения заболевания у больных со спленомегалией, с варьи­рующими по степени тромбоцитозом и гиперплазией клеток мегакариоцитарного ряда, у которых не наблюдается увеличения массы эритроцитов, лейкоэритро­бластической реакции, значительного миелофиброза и отсутствует Ph’-хромосома [7]. Безусловно, некоторые случаи, диагностируемые как ХМПС-Н, могут быть ранними стадиями процесса, который в дальнейшем по мере получения достаточной информации удастся более точно классифицировать. Эту категорию не следует также использовать для обозначения случаев, при которых полученные при клинико-лабораторных исследованиях данные недостаточны для установления более точного диагноза.

Морфологические изменения в костном мозге и периферической крови весьма гетерогенны, но, вероятно, можно выделить следующие категории или подтипы.
Первый — случаи, когда при первоначальном исследовании костного мозга обнаруживается пангипер­плазия с выраженной гиперплазией клеток мегакарио­цитарного ряда, в связи с чем требуется проводить дифференциальную диагностику с ХИМММ или ИП и ЭТ. Но при этом отсутствуют обычные критерии, необходимые для установления диагноза указанных заболеваний. При исследовании периферической крови у таких больных определяют лейкоцитоз и/или выраженный тромбоцитоз. Количество эритроцитов не увеличено. Нет данных, указывающих на наличие очагов экстрамедуллярного гемопоэза.

Второй — случаи, когда начальные проявления напоминают ХИМММ (спленомегалия, лекоэритробластоз, пойкилоциты в виде слезинки, фиброз костного мозга), но при этом отмечаются выраженные диспластические изменения в клетках различных линий. Количество миело­бластов существенно не повышено ( 9 /л [63]. При анализе лейкограммы определяют большой процент миелобластов, незрелых грануло­цитов, моноцитов, лимфоцитов и более низкий, чем при Ph’-положительном ХМЛ, уровень палочко- и сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов. Может определяться базофилия, не являющаяся, однако, постоянным признаком. В периферической крови могут обнаруживаться ядросодержащие клетки эритроидного ряда, количество которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания. Встречаются отдельные плазматические клетки и иммунобласты. Костный мозг гиперклеточный, содержит увеличенное количество бластов (до 10–15%), незрелых и зрелых моноцитов. Содержание мегакариоцитов, как правило, уменьшено.
Уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов, как и при Ph’-положительном ХМЛ, снижен. Важным лабораторным признаком является резкое увеличение (на 40–55%) уровня фетального гемоглобина у большинства больных по мере прогрессирования заболевания. При ХМЛ уровень фетального гемоглобина не превышает 10%. В качестве дополнительных признаков можно указать на наблюдающиеся при ЮХМЛ снижение гемо­глобина А2 и активности карбоангидразы эритроцитов, увеличение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и экспрессии антигена і при уменьшении экспрессии антигена І. У 50% больных повышен уровень сывороточных иммуноглобулинов [59].
У большинства больных при установлении диагноза ЮХМЛ не выявляют цитогенетических нарушений. Однако в ряде случаев описаны клональные аномалии хромосом (в основном трисомия 8), выявляемые в начальный период или в фазе прогрессирования заболевания. Частыми являются мутации онкогена ras [3].
Бластный криз развивается у небольшого числа детей. Но даже у больных, у которых не происходит бласт­ная трансформация, прогноз неблагоприятный. Особенно тяжелое течение заболевания наблюдается у детей, заболевших в возрасте 6–12 мес. Медиана выживаемости больных с ЮХМЛ составляет 10–12 мес [3].
Дифференциальную диагностику ЮХМЛ проводят с такими заболеваниями, как редкий у детей Ph’ положительный ХМЛ, ОМЛ М4, синдром, связанный с моносомией 7, с другими миелодиспластическими/миелопролиферативными нарушениями.

Источник