г ксф препараты что это такое

Г ксф препараты что это такое

В соответствии с рекомендациями производителей Г-КСФ и ГМ-КСФ назначают через 24—48 ч после окончания химиотерапии и прекращают после достижения содержания нейтрофилов 10•10 9 /л. Этот относительно высокий порог выбран из-за ремаргинации, т. е. возвращения части нейтрофилов из крови в депо костного мозга после прекращения введения данных препаратов.

Риск повторной инфекции в случае более ранней отмены препарата на фоне начала восстановления гемопоэза незначителен. Во-первых, уровень тканевых нейтрофилов восстанавливается быстрее, чем циркулирующих, и меньше подвержен колебаниям, а во-вторых, период начавшегося увеличения содержания нейтрофилов редко сопровождается возникновением новой инфекции, даже если их количество менее 0,5•10 9 /л.

Безусловно, при продолжающейся инфекции или сохранении ее высокого риска (повреждение слизистых оболочек и кожного покрова), а также в случае тяжелого состояния больного введение миелоцитокинов целесообразно продолжать до достижения рекомендуемого уровня 10•109/л.

Попытки усилить гемопоэтический эффект Г-КСФ и ГМ-КСФ легли в основу рекомендаций назначать их как можно раньше, например одновременно с цитостатиками, однако это привело к отрицательному результату. В частности, у больных, получавших 5-фторурацил, топотекан, комбинированную терапию типа CHOP, DICEP одновременно с Г-КСФ, отмечали развитие более длительной и глубокой цитопении, чем у пациентов, не получавших цитокины.

В контролируемом исследовании по длительному назначению этопозида одновременно с ГМ-КСФ или плацебо выявлена значительно более выраженная нейтропения в группе получавших цитокин. Это можно объяснить тем, что миелоцитокины усиливают пролиферацию клеток-предшественниц нейтрофилов и этим способствуют их большей повреждаемости цитостатиками. В связи с этим не рекомендуется вводить миелоцитокины менее чем за 24 ч до начала последующего курса химиотерапии.

В связи с высокой стоимостью рекомбинантных гемоцитокинов некоторые авторы изучали возможность получения клинического эффекта при максимально экономном введении этих препаратов. Наибольшее снижение числа лейкоцитов обычно отсрочено на 5—7 дней от начала химиотерапии, что послужило основанием для сокращения дозы миелоцитокинов за счет их более позднего назначения. Г-КСФ или ГМ-КСФ начинали вводить через 4—8 дней после окончания лечения цитостатиками.

В некоторых работах по применению химиотерапии средней интенсивности этот подход оказался успешным, а в других, с более интенсивной химиотерапией, нет.

Нет окончательной ясности в определении пороговой величины лейкоцитов, которой требуется достигнуть для безопасного проведения последующего цитостатического курса при интенсификации лечения. Исследования показали безопасность начала последующих курсов после достижения содержания лейкоцитов 5•109/л после снижения. По мнению ряда авторов, количество 1,5—2,0•109/л с учетом ремаргинации после отмены миелоцитокина является низким для проведения дальнейшего лечения.

Отмена миелоцитокинов приводит к кратковременному сокращению числа клеток костного мозга, находящихся в цикле деления. В частности, опыты с ГМ-КСФ показали, что прекращение введения препарата сокращает пул делящихся клеток в 6 раз по сравнению с нормальным показателем. Данные изменения сохраняются в течение недели. Биологические механизмы этого эффекта до конца не выяснены; возможно, они связаны с высвобождением тормозящих гемопоэз цитокинов (ФНОа, Н-цепь ферритина, макрофагального ингибирующего протеина-la и др.) в ответ на увеличение миелоидной массы.

Кроме того, тормозящие гемопоэз цитокины могут выделяться макрофагами непосредственно в ответ на воздействие ГМ-КСФ.

Сокращение числа активно делящихся нормальных клеток костного мозга, как отмечалось, снижает риск их повреждения химиопрепаратами. Практически этого можно достичь после отмены миелоцитокинов, когда в течение нескольких дней пул предшественников гранулоцитопоэза, находящихся в цикле деления, сокращен в несколько раз. Попытки клинической реализации такой «миелопротекции» привели к неоднозначным результатам.

С одной стороны, назначение топотекана после оборванной стимуляции ГМ-КСФ с последующим назначением миелоцитокина после химиотерапии статистически достоверно уменьшало частоту глубокой нейтропении (с 27 до 77 %) по сравнению с результатами в группе пациентов, которым профилактику проводили только после химиотерапии. С другой стороны, 21-дневные курсы химиотерапии или очень интенсивные курсы в аналогичных условиях не позволили реализоваться протективному действию «оборванной стимуляции» цитокинами.

Осуществлялись попытки применения негативных регуляторов гемопоэза с той же целью. В одном из исследований выявлено протекторное действие трансформирующего фактора роста (ТФРb при введении мышам 5-фторурацила в летальной дозе. Выживаемость мышей, получивших перед химиотерапией тормозящие гемопоэз цитокины, была значительно выше.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Разновидности колониестимулирующих факторов при лечении онкологии

Медицинские науки

Похожие материалы

Основной проблемой химиотерапии злокачественных новообразований является токсичность. Все цитостатические препараты обладают токсичностью, что обусловлено их недостаточной избирательностью действия в отношении опухолевой ткани. Быстропролиферирующие опухолевые клетки под воздействием противоопухолевых препаратов повреждаются в большей степени, чем нормальные. Однако пролиферативная активность гемопоэтических клеток, также, как и большинства опухолевых клеток, — достаточно высокая. Исходя из логических значений предыдущих высказываний, одним из неблагоприятных клинических проявлений цитостатической терапии, которое может представлять угрозу жизни больного, является миелотоксичность. Для профилактики и купирования костномозговой недостаточности применяют гемопоэтические факторы роста.

Гемопоэтические факторы роста — это большое «семейство» цитокинов, которые ответственны за регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональные особенности всех ростков гемопоэза. К настоящему времени выделено более 20 таких цитокинов, воздействие некоторых из них оценено в клинических испытаниях последнего десятилетия.

Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в других биологических процессах. В качестве примера в иммуномодуляции, в острых воспалительных реакциях. В то же время часть из этих цитокинов выполняет функции аутокринных или паракринных факторов роста опухоли. Более того, известны так называемые ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Некоторые из таких цитокинов одобренны в клинических испытаниях в качестве препаратов, которые могут снижать количество активно делящихся гемопоэтических клеток до введения цикло- и фазоспецифичной химиотерапии.

Наиболее распространенные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для использования в клинической практике во всем мире — колониестимулирующие факторы.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, которые необходимы для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

Эти колониестимулирующие факторы в настоящее время получают методами биотехнологии.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) изначально был выделен из сыворотки мышей, получавших эндотоксин. При добавлении данного цитокина в культуру мышиных клеток миеломонобластного лейкоза он вызывал образование гранулоцитарных колоний.

Г-КСФ вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток гранулоцитарного ростка кроветворения, а также может активировать стволовые клетки. Кроме того, он влияет на функции зрелых нейтрофилов. Мыши, у которых подавлялась продукция Г-КСФ, имели выраженную нейтропению без признаков нарушения созревания клеток крови других ростков. Рецепторы к Г-КСФ имеются на многих клетках, включающих, помимо клеток миелоидного ростка крови, также и нормальные эндотелиальные и трансформированные эпителиальные клетки.

Г-КСФ продуцируется клетками различных типов: эпителиальными и эндотелиальными, макрофагами и клетками стромы костного мозга. Эта продукция может значительно увеличиваться при воздействии бактериального эндотоксина. При текущей инфекции уровень Г-КСФ крови у больных повышается в несколько раз. Назначение Г-КСФ здоровым добровольцам приводит к увеличению содержания миелоидных предшественников в костном мозге и сокращению времени созревания нейтрофилов. Кроме того, происходит высвобождение зрелых и некоторой части незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов из депо костного мозга, что сопровождается быстрым и дозозависимым повышением числа циркулирующих нейтрофилов. Это увеличение может достигать 15-20-кратного в сравнении с первоначальным их уровнем.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на назначение Г-КСФ, при исследовании функции фагоцитоза и продукции перекисных соединений, не уступают нормальным нейтрофилам или даже превосходят их.

Из культуры Т-лимфобластной линии клеток человека был выделен ген, который кодировал ГМ-КСФ. Данный ген обусловливает синтез 144 аминокислотного полипептида, включающего проводниковый пептид, который состоит из 17 аминокислот. Синтезируется ГМ-КСФ Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, а также эндотелиальными клетками.

При стандартной химиотерапии есть возможность первичного применения КСФ для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование КСФ подразумевает в себе назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью сокращения осложнений и уклонения необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. В конце концов, ГКСФ и ГМКСФ используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для уменьшении ее продолжительности и осложнений. Однако требовательных рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной химиотерапии к настоящему времени не разработано. Поэтому в мире по-разному относятся к назначению ГКСФ и ГМКСФ при проведении химиотерапии в стандартных дозах.

Действенность вторичной профилактики фебрильной нейтропении ГКСФ у пациентов с мелкоклеточным раком легкого подтверждена результатами плацебоконтролируемого исследования. В ходе этого исследования пациенты с фебрильной нейтропенией в анамнезе получали ГКСФ в следующем цикле химиотерапии. Больные в плацебогруппе, получавшие ГКСФ во втором цикле химиотерапии, имели более короткий период нейтропении и меньшую частоту фебрильной нейтропении. Те больные, которые продолжали получать плацебо во втором цикле, имели такой же уровень фебрильной нейтропении, как и во время первого цикла, в то время как частота фебрильной нейтропении была ниже. Уменьшение риска осложнений фебрильной нейтропении во время второго цикла, скорей всего, обусловлено снижением опухолевой массы в костном мозге,а также экстрамедуллярно, и повышение качества общесоматического статуса пациентов.

Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. В целом было проанализировано 25 исследований, в 5 из них оценивали профилактическое применение пэгфилграстима. 10 исследований проводилось с филграстимом и 5 — с ленограстимом. Исследуемые препараты продемонстрировали значимое падение риска развития ФН.

В клинической практике существует четыре препарата: филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ), пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), ГМ-КСФ.

К настоящему времени существуют публикации результатов исследований по применению Г-КСФ при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной ХТ.

В результатах исследованиях было показано, что в среднем достаточно 11 введений на цикл ХТ для достижения стандартных значений нейтрофилов. Потребность ежедневного введения этих препаратов обусловлена достаточно быстрым выведением Г-КСФ почками. Пэгфилграстим — это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз за цикл ХТ. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат практически не выводится с мочой, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс (показатель скорости удаления) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в этап нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, снабжающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро снижается.

Результативность всех трех препаратов была подтверждена в крупном метаанализе, включающем обозрение исследований. В ходе которого сравнивались группы пациентов, которым проводили различные режимы ХТ при солидных опухолях и лимфомах с применением первичной профилактики Г-КСФ, а также без них.

Были полученные результаты¸ которые не подтверждают сложившееся представление о необходимости добавления КСФ к антибактериальной терапии. Но в то же время некоторые пациенты с прогностическими признаками клинического осложнения все же нуждаются в назначении КСФ. Эти прогностические факторы могут включать пневмонию, гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую инфекцию и ожидаемый длительный этап тяжелой нейтропении. Использование КСФ вместе с антибиотиками у этих больных возможно по определенным показаниям.

В некоторых клинических исследованиях было так же изучено использование КСФ у больных с афебрильной нейтропенией. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении III–IV степени была уменьшена при применении КСФ, значительного различия в других важных клинических параметрах — сроках госпитализации, продолжительности антибактериальной терапии, количестве положительных микробиологических высевов из крови — в группах больных с КСФ и плацебо не было получено. Отсюда следует, что использование КСФ у таких больных не может быть обязательной рекомендацией.

При проведении высокодозных химиотерапевтических режимов, которые не нуждаются в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, требуются обязательного применения КСФ у пациентов с высокой вероятностью (>40%) глубокой нейтропении (III–IV степени).

Многочисленные режимы высокодозной химиотерапии носят миелоаблативный характер и нуждаются в поддержке гемопоэтическими стволовыми клетками. При этом применение КСФ после трансплантации аутологичного костного мозга, как показано множественными исследованиями, приводит к уменьшению продолжительности нейтропении, а у некоторых больных и к снижению длительности антибактериальной терапии и сроков госпитализации.

Можно сказать, что КСФ успешно используются для привлечении гемопоэтических стволовых клеток периферической крови как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Установление ГКСФ или ГМКСФ в течение 4–7 дней дает возможность получить достаточное для одной или двух трансплантаций количество гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. При аутологичной трансплантации забор гемопоэтических стволовых клеток периферической крови может быть выполнен через 7–12 дней после окончания химиотерапии с последующей стимуляцией КСФ. В таком случае проведенная до забора химиотерапия позволяет увеличить содержание гемопоэтических стволовых клеток в крови и сократить риск их контаминации опухолевыми клетками.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови способствует более быстрому восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по сравнению с трансплантацией костного мозга, что положительно сказывается на стоимости лечения.

Использование КСФ после инфузии гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к еще большему уменьшению периода нейтропении, при этом, однако, существенно не снижает продолжительность антибактериальной терапии или периода госпитализации больных.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними. Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки, из-за риска осложнений.

Источник

В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

M. Aapro, J. Crawford, D. Kamioner
Support Care Cancer (2010) 18:529–541

Введение

Нейтропения является серьезным токсическим эффектом миелосупрессивной химиотерапии (ХТ), заставляющим ограничивать дозы препаратов и повышающим склонность пациентов к развитию серьезных инфекций. Фебрильная нейтропения (ФН), которая обычно определяется как лихорадка (оральная температура при однократном измерении ≥38,3°C либо ≥38,0°C на протяжении >1 часа) при наличии нейтропении 3/4 степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов [АЧН] 9 /л), ассоциируется с существенной заболеваемостью, эскалацией расходов и риском смертности. Тяжелая нейтропения и эпизоды ФН также являются основными факторами, заставляющими отсрочивать назначение доз химиотерапевтических препаратов и снижать дозы, и было показано, что это ухудшает показатели выживания в различных клинических ситуациях.

Профилактика посредством назначения рекомбинантных гранулоцит-колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) снижает тяжесть и продолжительность индуцированной химиотерапией нейтропении и, как следствие, риск развития ФН, и такая профилактика играет все более широкую роль при проведении миелосупрессивной химиотерапии.

Цель этой статьи — сделать обзор недавних достижений, касающихся использования Г-КСФ в такой ситуации.

Кто должен получать Г-КСФ?

В настоящее время официальные американские и европейские рекомендации согласуются в том, что первичная профилактика посредством назначения Г-КСФ должна применяться тогда, когда общий риск развития ФН вследствие применяемой схемы химиотерапевтических препаратов и факторов самого пациента превышает 20%. До 2006 года первичная профилактика посредством назначения Г-КСФ рекомендовалась для схем химиотерапии, которые ассоциировались с относительно высоким риском развития ФН 40%. Однако данные свидетельствовали о том, что клиническая польза от такой профилактики была получена при намного более низких порогах риска и также была осознана важность факторов риска индивидуального пациента.

Схемы лечения, при которых общий риск развития ФН превышает 20%, включают схемы антрациклин/таксан, которые используются для лечения рака молочной железы, такие схемы как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (CHOP), которые используются для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ), и схема доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил (DCF/TPF), которая используется для лечения рака желудка и рака головы и шеи.

Производные талидомида с иммуномодулирующими свойствами, такие как леналидомид, продемонстрировали свою перспективность при лечении миеломы. Имеются данные о том, что эти препараты индуцируют нейтропению посредством транзиторного блокирования созревания гранулоцитов, а не через токсическое влияние на стволовые клетки, поэтому высказано предположение о том, что этот эффект можно предотвратить посредством назначения Г-КСФ.

При использовании схем, ассоциирующихся с 10–20% риском развития ФН, определяя необходимость назначения Г-КСФ также нужно принимать во внимание индивидуальные факторы пациента (рис. 1). Факторами риска развития ФН являются пожилой возраст пациентов, поздняя стадия заболевания и возникновение ФН при первом либо предыдущих циклах химиотерапии. Другие факторы, которые могут повышать риск, включают наличие коморбидных состояний и плохое общее состояние пациента либо недостаточное питание. Поскольку возраст >65 лет стабильно ассоциируется с повышенным риском развития ФН, профилактика посредством назначения Г-КСФ должна рассматриваться у всех пожилых пациентов, получающих миелотоксическую химиотерапию.

Ранее распространенной практикой было снижать дозы химиотерапевтических препаратов вместо назначения Г-КСФ пациентам из группы риска, но применение такой стратегии ассоциируется с получением субоптимальных результатов. На принятие решения о назначении Г-КСФ должна оказывать влияние цель терапии (а именно, химиотерапия назначается с целью излечения или пролонгирования выживания в противовес паллиативному лечению). Если снижение интенсивности доз или их плотности при химиотерапии ассоциируется с плохим прогнозом, либо плотнодозовые или дозоинтенсивные схемы химиотерапии оказывают положительный эффект на выживаемость, должна использоваться профилактика посредством использования Г-КСФ. Если же назначение химиотерапии преследует паллиативную цель, нужно применять менее миелосупрессивные схемы химиотерапии либо модифицировать дозу/режим назначения препаратов.

Г-КСФ для поддержки циклов химиотерапии: новые данные

Схемы антрациклин/таксан, особенно схемы, содержащие доксорубицин, стали стандартом лечения пациенток с раком молочной железы. Схема доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC) является комбинированной схемой, для которой была продемонстрирована высокая эффективность при адъювантном лечении и которая позволяет снизить риск смерти на 30% по сравнению со схемой фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC). Хотя схема ТAC ассоциируется с относительно высоким риском развития ФН (>20%) и других токсических эффектов, проведение химиотерапии этой схемой возможно при эффективной поддержке фактором роста. Кроме снижения риска развития ФН профилактика посредством применения Г-КСФ также позволяет ослабить у реципиентов схемы TAC негематологические токсические эффекты, такие как астения/анорексия, стоматит/мукозит и диарея. В настоящее время не известно, является ли это прямым защитным эффектом или связано со сниженным высвобождением цитокинов как результат снижения риска инфекции.

Пожилые пациенты часто не рассматривались как кандидаты для проведения полнодозовой агрессивной химиотерапии, но увеличивается количество доказательств, демонстрирующих, что при адекватной поддержке Г-КСФ в этой популяции возможно проведение миелосупрессивной химиотерапии, включая (нео)адъювантные схемы, содержащие таксан и плотнодозовую схему CHOP (обсуждается далее).

Недавно полученные проспективные данные из большого исследования подтвердили уже имевшиеся наблюдения о том, что ФН чаще всего возникает при первом цикле химиотерапии, и это подчеркивает необходимость назначать Г-КСФ соответствующим пациентам с первого цикла. Было продемонстрировано, что профилактическое применение Г-КСФ (пегфилграстим) с первого цикла ХТ снижает частоту развития ФН приблизительно на 60% по сравнению с реактивным использованием Г-КСФ (инициировалось после первого цикла на усмотрение врача) у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет; n=852), получавших схемы миелосупрессивной ХТ умеренной или средней интенсивности по поводу солидных опухолей (рак легкого, молочной железы либо яичников) или НХЛ. Среди пациентов с солидными опухолями ФН развилась у 10% (95% ДИ 7–14%) пациентов из группы реактивного использования Г-КСФ по сравнению с 4% (95% ДИ 26–49%) пациентов из группы первичной профилактики пегфилграстимом (р=0,001). Среди пациентов с НХЛ фебрильная нейтропения развилась у 37% (95% ДИ 26–49%) пациентов из группы реактивного использования Г-КСФ по сравнению с 15% (95% ДИ 8–25%) пациентов из группы первичной профилактики пегфилграстимом (р=0,004).

Рис. 1. Алгоритм определения того, показана ли профилактика гранулоцит-колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) у пациентов, которые получают химиотерапию.

Разработка моделей риска

Несколько групп исследователей разрабатывали предиктивные модели, чтобы идентифицировать пациентов, имеющих повышенный риск развития тяжелой миелосупрессии и/или ФН на протяжении ХТ по поводу рака молочной железы, НХЛ либо различных других типов рака. Модели базируются на традиционных факторах риска, таких как возраст, пол, вес тела и общее состояние, а также тип заболевания и его стадия, показатели гематологических/клинических анализов, особенности ХТ, использовался ли Г-КСФ и наличие в прошлом эпизодов ФН (таблица 1).

Таблица 1. Модели оценки риска развития фебрильной нейтропении (ФН) или тяжелой гемотоксичности у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию

CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; ГГТ — гамма глютамилтрансфераза, ЛДГ — лактат дегидрогеназа, НХЛ — неходжкинская лимфома

а Абсолютное число нейтрофилов 9 клеток/л, ФН или нейтропения с задокументированной инфекцией

В нескольких недавних сообщениях была задокументирована эффективность пегфилграстима у пациенток с раком молочной железы при поддержке назначения плотнодозовой схемы антрациклин/таксан, включая доцетаксел, после которой применяли схему эпирубицицин/циклофосфамид (T→EC) либо в обратной последовательности (EC→T), а также схемы фторурацил, эпирубцицин, циклофосфамид→доцетаксел (FEC→Doc) либо одной лишь схемы FEC. Применение плотнодозовой схемы доксорубицин плюс циклофосфамид, после которой вводился паклитаксел (АC→T), хорошо переносилось, когда одновременно назначались пегфилграстим и дополнительная поддержка эритроцитов (дарбепоэтин альфа) у пациентов с гемоглобином ≤120 г/л, при этом наблюдалось очень небольшое число снижений доз химиотерапевтических препаратов либо эпизодов ФН ( 21% у пациентов с более чем одним серьезным коморбидным состоянием.

В настоящее время имеется большой объем данных, демонстрирующих, что снижение интенсивности доз химиотерапевтических препаратов вследствие отсрочивания дозы и снижения самой дозы может потенциально скомпрометировать клинические исходы (выживание) у пациентов, получающих лечение с целью излечения. Даже умеренное снижение доз может оказывать негативное влияние на показатель выживания. Например, у пациентов с НХЛ, получавших лечение схемами химиотерапии наподобие CHOP (n=210), неспособность достичь относительной интенсивности дозы (ОИД; соотношение введенной дозы и запланированной дозы химиотерапии за тот же интервал времени) >90% привело к существенному укорочению среднего показателя общего выживания (2,24 года по сравнению с 5,38 лет; р=0,002).

В европейское проспективное обсервационное исследование “The Impact of Neutropenia in Chemotherapy” включили пациенток с раком молочной железы (n=444) и пациентов с лимфомой (n=305), которые получали химиотерапию и было выявлено, что развитие ФН в первом цикле, возраст ≥65 лет и общее состояние по шкале ECOG >1 ассоциировались с низким показателем ОИД в обеих группах пациентов, при этом первичная профилактика посредством введения Г-КСФ защищала против низкого ОИД у пациентов с лимфомой. Мета-анализ десяти исследований, в которых сообщалось о достигнутом показателе ОИД, выявил, что средний показатель ОИД у пациентов, получавших лечение по поводу солидных опухолей и лимфомы, колебался от 91,0% до 99,0% (среднее 95,1%) у пациентов, которые получали Г-КСФ, по сравнению с показателями от 71,0% до 95,0% (среднее 86,7%) у тех, которые не получали Г-КСФ.

В настоящее время появляется все больше доказательств в пользу того, что введение полноценных доз химиотерапевтических препаратов и снижение числа случаев ФН с помощью Г-КСФ может транслироваться в лучшие показатели выживания. Недавно было выполнено три мета-анализа рандомизированных исследований, в которых сравнивали профилактическое назначение Г-КСФ или гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) с плацебо или отсутствием профилактического лечения.

В мета-анализе 17 исследований сравнили первичную профилактику посредством использования Г-КСФ (филграстим, ленограстим или пегфилграстим) с плацебо или отсутствием профилактического лечения у 3493 пациентов, получавших лечение по поводу солидных опухолей или лимфомы. В дополнение к улучшению показателя ОИД гранулоцит-КСФ снизил риск связанной с инфекцией смертности на 45% (1,5% по сравнению с 2,8%: относительный риск [ОР] 0,55, 95% ДИ 0,33–0,90; р=0,018) и ранней смертности (от всех причин, на протяжении химиотерапии) на 40% (3,4% по сравнению с 5,7%: ОР 0,60, 95% ДИ 0,43–0,83; р=0,002; рис. 2). Поскольку популяции пациентов в исследованиях, включенных в этот анализ, были относительно молодыми и без существенных коморбидностей, вполне возможно, что в популяциях более пожилых пациентов польза от профилактического применения Г-КСФ будет большей.

Рис. 2. Эффективность первичной профилактики с использованием гранулоцит-колоние­стиму­лирую­щих факторов (Г-КСФ; пег­фил­грастим, фил­грастим или лено­грастим) по сравнению с плацебо или отсутст­вием лечения отно­сительно преду­преж­дения феб­рильной нейтро­пении (ФН), связанной с инфекцией смертности (СвИн смертность) и ранней смерт­ности (от всех причин, на протяжении химио­терапии) у 3493 пациентов, получавших лечение по поводу солид­ных опухолей или лимфомы. Результаты мета-анализа 17 исследований.

Однако, мета-анализ 148 исследований, в которые включались разнообразные популяции взрослых пациентов и детей с онкологическими заболеваниями либо пациентов, которым выполнялась трансплантация стволовых клеток, выявил, что профилактическое применение Г-КСФ или ГМ-КСФ оказывало незначительный эффект либо вообще не оказывало эффекта на раннюю смертность (7,6% по сравнению с 8,0% пациентов) либо связанную с инфекцией смертность (3,1% по сравнению с 3,8%) по сравнению с плацебо/отсутствием лечения. Тем не менее, применение Г(М)-КСФ позволило снизить риск задокументированных инфекций (медиана частоты 38,9% по сравнению с 43,1%; соотношение частот 0,85, 95% ДИ 0,79–0,92) и микробиологически задокументированных инфекций (медиана частоты 23,5% по сравнению с 28,6%; соотношение частот 0,86, 95% ДИ 0,77-0,96). Подобным образом, недавний обзор 13 исследований из Кохрейновской базы данных, в которые включались пациенты, получающие лечение по поводу лимфомы (n=2607), не выявил какого-либо положительного эффекта Г-КСФ или ГМ-КСФ на показатель общего выживания (СР 0,97, 95% ДИ 0,87–1,09), отсутствие клинической неудачи лечения (СР 1,11, 95% ДИ 0,91–1,35), полный ответ на лечение (СР 1,03, 95% ДИ 0,95–1,10) или связанную с инфекций смертность (СР 0,93, 95% ДИ 0,51–1,71).

Причины различий между результатами, полученными в этих трех мета-анализах, не понятны, но, вероятно, они связаны с различиями в методологии индивидуальных исследований и избранными конечными точками, а также с критериями включения в эти исследования. В оба анализа, которые не смогли продемонстрировать эффект колониестимулирующих факторов на конечные точки смертности, включались исследования, в которых использовался ГМ-КСФ (сарграмостим или молграмостим), тогда как мета-анализ, который продемонстрировал положительный эффект на выживание, ограничивался исследованиями профилактического применения Г-КСФ. Полагают, что ГМ-КСФ может быть менее эффективным, чем Г-КСФ относительно снижения частоты ФН и лихорадки, и в Европе прекратили применять ГМ-КСФ. В США FDA не одобрила ГМ-КСФ как дополнение к стандартным схемам миелосупрессивной химиотерапии у пациентов с солидными опухолями и лимфомой, и указанный препарат ограниченно используется в данной клинической ситуации. Действительно, в 61 из 148 исследований, включенных в мета-анализ Sung и соавт., использовался ГМ-КСФ. В этот анализ включались пациенты, которым выполнялась трансплантация и которые получали высокодозовую химиотерапию, сценарий, отличающийся от использования колоние­стимулирующих факторов для поддержки применения стандартных доз химио­терапевтических препаратов. Кроме того, лишь анализ Kuderer и соавт. был ограничен исследованиями, в которых ежедневно непрерывно назначались колониестимулирующие факторы до возобновления числа нейтрофилов.

Тем не менее, все три мета-анализа подтвердили существенное снижение риска развития ФН у пациентов, получающих поддержку посредством профилактического применения Г-КСФ/ГМ-КСФ. Например, Kuderer и соавт. выявили, что частота развития ФН была снижена на 46% (22,4% по сравнению с 39,5%: ОР 0,54, 95% ДИ 0,43–0,67; р 65 лет, 46% имели общее состояние по шкале ECOG >1 и 38% имели 4 стадию заболевания. Пациенты, получавшие первичную профилактику пегфилграстимом (n=620), имели лучший показатель выживания без прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами, не получавшими профилактическое лечение, даже после выполнения коррекции по другим существенным ковариантам. Это исследование не было рандомизированным, что ограничивает значение выводов, но его результаты согласуются с результатами мета-анализа исследований профилактического применения Г-КСФ.

Имеются ли различия между Г-КСФ?

Непегилированные Г-КСФ, стандартный Г-КСФ (филграстим) и гликозилированный Г-КСФ (ленограстим) являются сравнимыми препаратами по своей эффективности. Однако увеличивается объем доказательств, позволяющих предположить, что пегфилграстим (пегилированная форма филграстима, назначается в виде одной дозы на один цикл) является более эффективным, чем филграстим. Мета-анализ пяти исследований, в которые были включены 617 пациентов, получавших лечение по поводу рака молочной железы и лимфомы, показал, что единственная доза пегфилграстима была существенно более эффективной, по сравнению с 10–14 днями назначения филграстима, относительно снижения частоты развития ФН (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,97). Данные из более масштабного мета-анализа, проведенного Kuderer и соавт., также указывают на то, что пегфилграстим был более эффективным, чем ленограстим либо филграстим, однако нужно отметить, что данные относительно пегфилграстима были получены лишь с одного исследования (рис. 3). Эти находки могут отображать непрерывную стимуляцию костного мозга пегфилграстимом на протяжении всего периода нейтропении.

Рис. 3. Эффективность различных гранулоцит-колониестимулирующих факторов в предупреждении связанной с инфекцией смертности, ранней смертности и фебрильной нейтропении у 3493 пациентов, получавших химиотерапию по поводу солидных опухолей или лимфомы. Диаграмма Фореста для данных, полученных в мета-анализе 17 рандомизированных контролированных исследований, в которых сравнивалась первичная профилактика посредством применения Г-КСФ с плацебо или отсутствием лечения.

Более того, то, каким образом филграстим назначается в условиях реальной клинической практики (и в некоторых клинических исследованиях), может компрометировать его эффективность. Препарат должен назначаться ежедневно, пока АЧН не возвратится в пределы нормального диапазона; данные из регистрационных исследований указывают на то, что для этого требуется приблизительно 9–14 инъекций на один цикл химиотерапии. Однако распространена практика, когда назначается меньшее количество доз (чем 9–14) и/или лечение начинают относительно поздно после начала химиотерапии. Несколько анализов показали, что когда препарат используется таким образом, филграстим может обеспечивать субоптимальную защиту против развития ФН. Например, в исследовании Gepartrio и соавт. оценивались четыре различных поддерживающих режима Г-КСФ в последовательных когортах пациенток (общее число пациенток 1256), получающих адъювантную химиотерапию схемой TAC по поводу рака молочной железы. ФН возникла в 18% пациенток, которые получали сокращенный курс ежедневного введения Г-КСФ (с 5 по 10 день). Однако единственная доза пегфилграстима, введенная на второй день, снизила частоту развития ФН до 7%; когда в схему профилактического лечения был инкорпорирован также ципрофлоксацин, риск развития ФН был снижен до 5%.

Рис. 4. Сравнение частоты возникновения фебрильной нейтропении и нейтропении 4 степени тяжести на одну пациентку и на цикл у пациенток, получавших химиотерапию схемой TAC по поводу раннего рака молочной железы, которая поддерживалась различными схемами первичной профилактики: ципрофлоксацин 500 мг орально два раза в день в дни 5–14 (n=253), ежедневно гранулоцит-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ; филграстим 5 мкг/кг в день или ленограстим 150 мкг/м 2 в день) в дни 5–10 (n=374), пегфилграстим (ПЕГ) 6 мг во второй день (n=303) или пегфилграстим плюс ципрофлоксацин (ПЕГ + ЦИП; n=314).
*р † р ‡ р 7 дней и >5 дней после начала химиотерапии соответственно в первом и последующих циклах). Из этого можно предположить, что филграстим использовался реактивно, а не проактивно. В подобном анализе выявили, что у пациентов, получающих в условиях реальной клинической практики различные схемы химиотерапии (в общем 15 763 цикла), риск госпитализации был приблизительно на 30% ниже при поддержке пегфилграстимом, чем при ежедневном введении Г-КСФ.

В настоящее время разрабатываются альтернативные версии многих инновационных биофармацевтических препаратов, включая Г-КСФ. Эти “биоподобные препараты” не могут быть идентичны соответствующим оригинальным продуктам вследствие различных источников протеинов и сложностей в выполнении репликации комплексных процессов производства препарата. Хотя биоподобные препараты могут стоить меньше, вполне возможно, что небольшие отличия в биохимических и биофизических характеристиках могут транслироваться в отличия в эффективности и в иммуногенном потенциале.

Проблемы, касающиеся переносимости

Боль в костях

Боль в костях или мышечно-скелетная боль является характерным побочным эффектом, ассоциирующимся с лечением Г-КСФ. Боль обычно легкая или средней выраженности и ее можно устранить с помощью стандартных анальгетиков. В большом мета-анализе было выявлено, что о боли в костях или мышечно-скелетной боли сообщали приблизительно 20% пациентов, которые получали Г-КСФ, по сравнению с приблизительно 10% субъектов из группы контроля (ОР 4,023, 95% ДИ 2,156–7,52; р 100×10 9 /л). После восстановления АЧН клиренс пегфилграстима увеличивается, что приводит к быстрому снижению его концентраций в сыворотке. В результате этого реже наблюдается чрезмерное увеличение АЧН по сравнению с ежедневным назначением филграстима. К 12-му дню концентрации пегфилграстима являются ничтожными, поэтому маловероятно, что этот препарат будет чрезмерно стимулировать продукцию нейтрофилов.

Вторичные злокачественные заболевания

На основании ретроспективных данных было высказано предположение о том, что использование Г-КСФ/ГМ-КСФ может приводить к небольшому увеличению риска вторичных злокачественных заболеваний. У пациенток, получавших адъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы, острая миелоидная лейкемия или миелодиспластический синдром (ОМЛ/МДС) возникали в 1,77% тех, кто получал Г-КСФ или ГМ-КСФ (n=906) по сравнению с 1,04% пациенток, которые не получали эти препараты (n=4604; СР 2,14, 95% ДИ 1,12–4,08). Однако, как признают исследователи, антрациклины и циклофосфамид могут повышать риск вторичных злокачественных заболеваний в дозозависимой манере; назначение Г-КСФ может позволить вводить более высокие дозы химиотерапевтических препаратов, таким образом оказывая конфаундинг-эффект на анализ. Более того, данные из других исследований, включая очень большое обсервационное исследование (n=64 715), не показали повышенного риска вторичных ОМЛ/МДС при использовании Г-КСФ.

В недавнем мета-анализе было выявлено, что хотя более интенсивная химиотерапия при поддержке Г-КСФ незначительно повысила риск вторичных злокачественных заболеваний по сравнению со стандартной химиотерапией без поддержки Г-КСФ, этот эффект был более чем нивелирован положительными эффектами на показатели выживания. Таким образом, общее соотношение риск/польза продолжает свидетельствовать в пользу использования Г-КСФ, поскольку такая поддержка облегчает введение химиотерапевтических препаратов и предупреждает развитие угрожающей жизни ФН.

Клиническое значение новых данных

Рекомендации, опубликованные с 2006 года и до настоящего времени, расширили диапазон применения Г-КСФ, и эти препараты широко используются для поддержки курсов химиотерапии. В настоящее время имеется большой объем доказательств в пользу эффективности пегфилграстима, а также филграстима как препаратов поддержки плотнодозовых курсов химиотерапии, облегчающих своевременное введение полной дозы химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что недавно полученные данные обеспечили дополнительное доказательство (хотя и непрямое) того, что соответствующая первичная профилактика посредством применения Г-КСФ может потенциально оказывать положительный эффект на показатели выживания у пациентов, получающих химиотерапию с целью излечения.

Риск развития ФН должен оцениваться в каждого индивидуального пациента, при этом в расчет должна приниматься схема химиотерапии, факторы, связанные с пациентом и заболеванием, а также цель лечения. В настоящее время доступными становятся предиктивные инструменты, помогающие клиницистам идентифицировать пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от профилактического назначения Г-КСФ, и эти инструменты позволят более эффективно нацеливаться на пациентов высокого риска.

В нескольких исследованиях были идентифицированы существенные расходы, к которым приводит ФН у пациентов, получающих химиотерапию. В анализе, в который включили более 40 000 пациентов в США, выявили, что в среднем один эпизод ФН ассоциировался с медианой пребывания в госпитале 6 дней, и медиана стоимости такого лечения составляла 8376 долларов, при этом 35% пациентов были госпитализированы на протяжении по крайней мере 10 дней. Меньшие исследования, выполненные в различных странах Западной Европы, обеспечили информацию о средней стоимости связанной с ФН госпитализации, и она колебалась от 2619 евро в Испании до 4931 евро во Франции. Все эти находки подчеркивают необходимость имплементировать официальные рекомендации по предупреждению развития ФН. Несколько экономических анализов указывают на то, что стоимость Г-КСФ может по крайней мере частично компенсироваться через снижение частоты эпизодов ФН и ассоциирующихся с этим осложнением расходов.

Важно, чтобы Г-КСФ использовались в соответствии с рекомендациями, чтобы получить от этих препаратов максимальную пользу. В условиях реальной клинической практики пациенты часто получают укороченные курсы лечения с ежедневным введением Г-КСФ, а это может вести к снижению уровня защиты от ФН. Использование одной дозы пегфилграстима на цикл в соответствующих пациентов обеспечивает адекватную поддержку химиотерапии, и это более удобная и потенциально более эффективная стратегия, помогающая возобновить уровень нейтрофилов.

Необходимо провести проспективные исследования, чтобы подтвердить важность применения полнодозовых стандартных схем химиотерапии при разных типах опухолей при поддержке Г-КСФ там, где это необходимо. Это позволит лучше оценить влияние как дозы химиотерапевтических препаратов, так и поддерживающего лечения Г-КСФ на улучшение клинических исходов у пациентов с онкологическими заболеваниями. В эти исследования также нужно инкорпорировать проспективную оценку стратификации риска развития нейтропении и ее осложнений, чтобы в перспективе можно было оптимизировать как применение химиотерапии, так и ее поддержку посредством использования Г-КСФ наиболее эффективно в плане расходования ресурсов.

Источник