высокий гемоглобин у женщин при коронавирусе что делать
Высокий гемоглобин у женщин при коронавирусе что делать
Пандемия COVID-19 наглядно показывает, как на самом деле делается наука. Это отнюдь не внезапное озарение великих умов, а кропотливая работа и тысячи ошибок, которые позволяют пролить свет на предмет исследования. Прошло почти 3 месяца с начала исследований, когда ученые пришли к выводу, что мишенью для нового коронавируса являются не только легкие, но и гемоглобин. Возможно, что именно гемоглобин является первичным звеном целого каскада патологических изменений в организме, происходящих на фоне коронавирусной инфекции. Стоит ли в таком случае менять стратегию лечения?
COVID-19 и респираторный дистресс-синдром
В первые недели после идентификации вируса SARS-CoV-2 был определен механизм, посредством которого коронавирус инфицирует клетки. Вирус цепляется за рецепторы ACE2, которых очень много в альвеолах легких [1]. Эта особенность считалась основной причиной развития острого респираторного дистресс-синдрома, который сопровождается тяжелой нехваткой кислорода в крови.
Исследователи объясняли, что сильнейший воспалительный процесс, возникающий при коронавирусной инфекции, приводит к повреждению капилляров легких. Жидкость из поврежденных тканей и капилляров (экссудат) заполняет альвеолы, из-за чего и нарушается газообмен. Больному не хватает кислорода, из-за чего ему может понадобиться кислородная маска. В тяжелых случаях пациента подключают к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Именно эти аппараты рассматривались как спасительные при COVID-19. Вопрос о количестве аппаратов ИВЛ приходится на миллион населения, стал одним из самых обсуждаемых в каждой стране.
Вместе с тем, все чаще появляются сообщения о том, что в ряде случаев при COVID-19 применение ИВЛ является неоправданным. Эти сообщения основаны на данных, согласно которым первичной мишенью для SARS-CoV-2 являются не легкие, а гемоглобин. К этому выводу независимо друг от друга пришли исследователи в Китае и Италии.
Гемоглобин – первая мишень коронавируса?
На сегодняшний день уже идентифицировано свыше 2,6 миллионов случаев заболевания COVID-19 по всему миру. Такое количество больных уже позволяет ученым проводить более корректные статистические расчеты. Изучая анализы крови пациентов с COVID-19, ученые обнаружили одну интересную особенность. У большинства больных понижен уровень гемоглобина и повышен уровень гема. Гем – это небелковая часть гемоглобина, в которой содержится железо. Повышенный уровень гема на фоне снижения гемоглобина говорит о том, что в организме у больных разрушается гемоглобин, что и приводит к развитию воспалительного процесса.
Китайские ученые изучили, каким образом вирус SARS-CoV-2 атакует эритроциты (красные кровяные тельца, содержащие гемоглобин). Результаты своих исследований они выложили в электронной библиотеке ChemRxiv.
Удалось выяснить, что вирус SARS-CoV-2 не взаимодействует непосредственно с эритроцитами. За это отвечают белки, которые не являются частью вирусной оболочки, но помогают вирусу закрепиться в клетке хозяина. Пока идентифицировали три таких белка – ORF1ab, ORF10 и ORF3a, которые проникают внутрь эритроцитов и вытесняют железо из гемоглобина. Лишенный железа гемоглобин в дальнейшем не способен выполнять свою основную функцию – транспортировать кислород. Отметим, что эти выводы были сделаны на основе компьютерного моделирования. Пока статья китайских ученых на этапе рецензирования. Есть ученые, которые относятся к такой теории скептически.
COVID-19 – это не пневмония?
Снижение уровня гемоглобина способствует усилению воспалительных процессов в легких, развитию выраженной гипоксемии (нехватки кислорода) и острого респираторного дистресс-синдрома. Кроме того, на фоне ухудшения транспортировки кислорода развивается и полиорганная кислородная недостаточность. Другими словами, по мнению ученых, это не классическая вирусно-бактериальная пневмония, поскольку поражаются не только легкие, но и другие органы. Примечательно, что симптом матового стекла (снижение прозрачности легких, обнаруживаемое на КТ), возможно, развивается из-за накопления в альвеолах гемоглобина, неспособного транспортировать кислород.
Теорию о том, что новый коронавирус изначально поражает гемоглобин, поддерживают и итальянские ученые из Университета Вероны. Исследователи из Италии опубликовали сообщение на эту тему в журнале Hematology, Transfusion and Cell Therapy.
Новая теория объясняет эффекты гидроксихлорохина при COVID-19
Медики уже в курсе, что использовать гидроксихлорохин при COVID-19 в каждом случае нецелесообразно из-за его высокой токсичности. Самые крупные исследования на этот счет опубликованы в медицинской библиотеке MedRxiv. Однако, теория о первичном поражении гемоглобина коронавирусом объясняет противовирусный эффект гидроксихлорохина. Китайские ученые установили, что гидроксихлорохин способен блокировать неструктурные белки ORF1ab, ORF10 и ORF3a, что не позволяет вирусу атаковать эритроциты.
Вирусная атака на гемоглобин объясняет низкую детскую смертность
Обычно острые респираторные вирусные заболевания у детей протекают тяжелее, чем у взрослых. Тем большей загадкой для медиков было легкое течение коронавирусной инфекции у большинства детей.
Описанный механизм связывания вирусных белков с гемоглобином проливает свет на этот феномен. Дело в том, что неструктурные белки вируса SARS-CoV-2 взаимодействуют с бета-цепью гемоглобина. Это одна из структурных частей гемоглобина у взрослых людей. В крови детей преобладает фетальный гемоглобин, у которого нет бета-цепей. Иными словами, вирусным белкам попросту нечего атаковать. Поэтому дети намного легче переносят болезнь, а смертность среди них меньше в сотни раз по сравнению со смертностью среди взрослых.
«Гемоглобиновая» теория также объясняет и сравнительно невысокую заболеваемость COVID-19 в странах Африки. У жителей ряда африканских стран из-за высокой распространенности малярии со временем развилась талассемия – генетическое нарушение, при котором образуется мутантный гемоглобин, не содержащий бета-цепей. Талассемия позволяет эффективнее противостоять малярийному плазмодию и, возможно, вирусу SARS-CoV-2.
Кислород вместо ИВЛ – предложение американских врачей
С учетом новых данных врачи все чаще говорят о необходимости изменения подходов к лечению больных с COVID-19. Врач отделения интенсивной терапии в Нью-Йорке К. Кайл-Сиделл полагает, что клиническая картина легочных поражений больше походит на таковую при высотной болезни. Известно, что в условиях высокогорья из-за низкого содержания кислорода люди начинают задыхаться. Поэтому доктор Кайл-Сиделл считает, что более разумным для таких пациентов будет коррекция не дыхательной, а кислородной недостаточности. Врач предлагает пересмотреть протокол применения аппаратов ИВЛ, полагая, что в большинстве случаев целесообразнее использовать кислородотерапию через дыхательную маску.
Сходство COVID-19 с высотной болезнью было подмечено и в Грузии. Директор Первой Университетской клиники в Тбилиси, реаниматолог Леван Ратиани заявил, что осложнения от COVID-19 в Грузии лечат такими же методами, как и высотную болезнь. Примечательно, что в Грузии один из самых низких уровней смертности от COVID-19 и сравнительно большое количество выздоровевших пациентов пожилого возраста.
Высокий гемоглобин у женщин при коронавирусе что делать
Общий и биохимический анализы крови пациентов с СОVID-19 относятся к неспецифическим методам диагностики, но при этом играют большую роль в оценке тяжести заболевания, позволяют прогнозировать его развитие и исход, корректировать схемы лечения. Данная тема подробно обсуждалась в ходе одной из онлайн-сессий в рамках республиканского научно-практического вебинара «Актуальные вопросы биобезопасности и лабораторной диагностики COVID-19».
Людмила Анисько, заведующая клинико-диагностической лабораторией Городской клинической инфекционной больницы Минска, главный внештатный специалист по лабораторной диагностике комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наук Заведующая клинико-диагностической лабораторией Городской клинической инфекционной больницы Минска, главный внештатный специалист по лабораторной диагностике комитета по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наук Людмила Анисько в своем докладе обобщила накопленный за время пандемии опыт, акцентировала внимание на оценке наиболее важных лабораторных показателей.
Людмила Анисько отметила, что изменения лабораторных показателей крови зависят от стадии инфекции. Этих стадий три:
Лимфоцитопения
Людмила Анисько:
Снижение уровня лимфоцитов, главных клеток иммунной системы, — один из основных признаков при COVID-19. Лимфоцитопения встречается у 80 % пациентов.
В ряде ретроспективных исследований показана прямая связь между выраженностью лимфоцитопении и вероятностью развития острого респираторного дистресс-синдрома.
Факторами, способствующими снижению уровня лимфоцитов при COVID-19, являются: лизис (непосредственное влияние вируса SARS-CoV-2 на лимфоциты); апоптоз (этому способствует повышенный уровень интерлейкина); снижение лимфопоэза в костном мозге (при гиперактивации иммунной системы и продукции противовоспалительных цитокинов).
Соотношение нейтрофилы/лимфоциты
Основная составляющая популяции лейкоцитов, участвующая в уничтожении патогенных микроорганизмов, — нейтрофилы, которые продуцируют сосудистый эндотелиальный фактор роста, противовоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО, у-IFN).
Людмила Анисько:
В ряде исследований было показано, что повышенный показатель соотношения нейтрофилы/лимфоциты может рассматриваться как прогрессирование COVID-19. Соотношение более 3,13 расценивается как неблагоприятный признак с высоким риском летального исхода.
Тромбоцитопения
Снижение уровня тромбоцитов связано, во-первых, с прямой инфекцией гематопоэтических клеток костного мозга SARS-CoV-2, что приводит к угнетению кроветворения. Во-вторых, с увеличением их потребления, поскольку повреждение легочной ткани сопровождается активацией, агрегацией и удержанием тромбоцитов в местах повреждения, образованием тромбов.
Людмила Анисько:
В большинстве исследований за пороговое значение количества тромбоцитов принималось 150×109/л, — сообщила Людмила Анисько. — Так, по результатам крупного китайского исследования количество тромбоцитов менее 150×109/л наблюдалось в 31,6 % случаев, при этом у тяжелых пациентов — в 57,7 % случаев. Тромбоцитопения статистически значимо ассоциирована с увеличением риска тяжелого течения COVID-19 более чем в 5 раз. Динамика снижения уровня тромбоцитов ассоциирована с летальным исходом.
Повышение активности клеточных ферментов крови
Причинами повышения активности клеточных ферментов являются нарушение проницаемости мембраны клеток (при воспалительных процессах); нарушение целостности клеток (при некрозе); повышенная пролиферация клеток с ускорением клеточного цикла и др.
Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
Обратимо катализирует трансаминирование, в частности, межмолекулярный перенос аминогруппы с 1-аспарагиновой кислоты на альфа-кетоглутаровую кислоту. Содержится во всех органах и тканях, больше всего в сердечной мышце.
Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
Обратимо катализирует трансаминирование, в частности, межмолекулярный перенос аминогруппы с аланина на альфа-кетоглутаровую кислоту. Содержится во всех органах и тканях, больше всего в клетках печени.
Людмила Анисько:
Ретроспективное когортное исследование в США (n=130) выявило повышение уровня трансаминаз в 56 % случаев у пациентов с COVID-19. Повышенные уровни АСТ и АЛТ были связаны с тяжелым течением и худшим прогнозом, риск летального исхода у таких пациентов повышался в 2,9 раза.
Креатинфосфокиназа (КФК)
Катализирует обратимую реакцию креатинина с участием АТФ, в результате чего образуются креатинфосфат и АДФ. Повышается при травмах, операциях, инфаркте миокарда, миопатиях, мышечных дистрофиях, отравлениях, сопровождающихся комой, инфекционных болезнях.
Людмила Анисько:
Большинство исследователей отмечают повышенные уровни КФК почти у всех госпитализированных пациентов с COVID-19. Одна из причин повышения КФК — развитие воспалительной реакции в мышечной ткани. Метаанализ клинических проявлений (1995 пациентов) показал проявление миалгий в 35,8 % случаев.
Также сообщается о развитии миокардита у пациентов с COVID-19. При аутопсии умерших пациентов описаны некроз миоцитов и инфильтраты мононуклеарных клеток в миокарде. Кроме того, высказываются предположения о том, что вирус может дестабилизировать имеющиеся атеросклеротические бляшки и обусловить развитие острых коронарных синдромов.
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
Катализирует обратимое восстановление пирувата до лактата. Повышается при остром повреждении сердца, эритроцитов, почек, скелетных мышц, печени, легких, кожи (в норме в перечисленных органах и тканях уровень ЛДГ более чем в 500 раз выше, чем в сыворотке крови).
Изменение уровней электролитов — Na, K, Ca
Людмила Анисько:
У большинства пациентов, находящихся на стационарном лечении, отмечается снижение уровня натрия, калия, кальция в крови. Так, в пяти исследованиях с общей выборкой 1 415 пациентов (17,8 % с тяжелой формой COVID-19) выявлено значительное снижение натрия (ДИ 1,33–0,5 ммоль/л), калия (ДИ 0,18–0,07 ммоль/л), кальция (ДИ 0,25–0,20 ммоль/л).
У 20 % пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 отмечается гипокалиемия. Ее вероятные причины: увеличение экскреции калия почками, потери калия с диареей и рвотными массами, повышенное потоотделение при лихорадке, ведущее к потере электролитов, в т. ч. калия.
Белки острой фазы
Самый распространенный белок острой фазы, определение которого используется в клиниках, это С-реактивный белок. Его основные функции — ограничение поврежденных тканей, нейтрализация воспалительного агента, запуск механизмов репарации для восстановления повреждений. При остром воспалении концентрация С-реактивного белка в течение 12 часов повышается в десятки и сотни раз.
Людмила Анисько:
У 60 % пациентов с COVID-19 С-реактивный белок повышен с первых дней заболевания! Для того чтобы как можно раньше диагностировать присоединение вторичной бактериальной инфекции в условиях стационара, необходимо использовать определение прокальцитонина (ПКТ). Повышенный уровень ПКТ — предиктор неблагоприятного исхода заболевания, он говорит о том, что к коронавирусной инфекции присоединилась бактериальная флора и пациенту требуется назначение антибактериальных препаратов.
Дополнительно уровень С-реактивного белка может использоваться как косвенный маркер активности интерлейкина-6.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6)
ИЛ-6 является маркером цитокинового шторма, его избыточное образование ведет к повреждению тканей, усилению проницаемости сосудов, снижению сократимости миокарда и др. Определение ИЛ-6 применяется при оценке прогноза тяжести синдрома высвобождения цитокинов, а также при мониторинге эффективности терапии блокаторами рецепторов ИЛ-6.
Людмила Анисько:
Повышенный уровень ИЛ-6 наблюдается более чем в 50 % случаев при COVID-19. Исследования показали, что по мере прогрессирования тяжести заболевания уровни противовоспалительных цитокинов в сыворотке также увеличиваются и имеют корреляцию с летальностью.
Согласно метаанализу, средний сывороточный уровень ИЛ-6 у пациентов с тяжелым течением в 2,9 раза выше по сравнению с нетяжелым течением заболевания. Пороговые значения сывороточного ИЛ-6 для выявления пациентов с риском тяжелого течения инфекции — 55 нг/мл, риском летального исхода — 80 нг/мл.
Ферритин
Цитозольный белок (способен связывать до 4 500 атомов железа), состоящий из легкой L и тяжелой H субъединиц, соотношение которых варьируется и может изменяться при воспалительных и инфекционных заболеваниях. Уровень ферритина в плазме обычно отражает общие запасы железа в организме, при этом 1 нг ферритина на 1 мл указывает примерно на 10 мг общих запасов железа.
Людмила Анисько:
Ферритин является ключевым медиатором иммунной дисрегуляции при тяжелом прогрессирующем течении COVID-19. Метаанализ 6 320 пациентов показал повышение уровня ферритина у тяжелых пациентов. Ретроспективное многоцентровое исследование выявило повышенные уровни ферритина — в среднем 1297,6 нг/мл — у умерших пациентов против 614,0 нг/мл у выживших.
D-димеры
Продукты распада фибринового сгустка, образуются в результате расщепления плазмином стабильного фибрина. По их уровню можно оценить процессы тромбообразования и фибринолиза. Референтное значение до 500 нг/мл. Повышенный уровень D-димера наблюдается при тромбозах, тромбоэмболиях, массивных поражениях тканей, обширных гематомах, обширных хирургических вмешательствах, сепсисе, ИБС, сердечной недостаточности, онкологических и тяжелых инфекционных заболеваниях, осложнениях в послеродовом периоде, тяжелых заболеваниях печени.
Людмила Анисько:
У пациентов с COVID-19 часто повышен уровень D-димера, высокая концентрация которого является предиктором летального исхода. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) полагают, что повышение уровня D-димера в 3–4 раза у пациента с COVID-19 является самостоятельным показанием для госпитализации.
Болезни, признаком которых является высокий уровень гемоглобина
Серьезной проблемой может быть не только низкий уровень гемоглобина, но и повышенный. Чаще всего это может происходить под влиянием внешних факторов, но иногда являться симптомом опасных изменений в организме. Какие могут быть причины высокого уровня гемоглобина?
Курение
Действие дыма сигарет на организм можно сравнить с эффектом угарного газа, из-за которого тело получает недостаточное количество кислорода. Чтобы справиться с этим состоянием, организм усиливает выработку гемоглобина. По этой причине у подверженных этой пагубной привычке людей часто отмечается повышенный уровень показателя этого железосодержащего белка в крови.
Обезвоживание
При нехватке жидкости в организме концентрация крови повышается, она становится крайне густой, это приводит к серьезному повышению уровня гемоглобина. Обезвоживание обычно может наступить в жарку погоду, при недостаточном потреблении воды, при диарее и рвоте.
Побочный эффект лекарственных препаратов
Некоторые лекарства, которые содержат в себе искусственный тестостерон, могут провоцировать увеличение производства гемоглобина.
Хроническая обструктивная болезнь лёгких
К этому недугу может привести хронический бронхит или же эмфизема лёгких. Болезнь характеризуется нарушением выведения воздуха, из-за чего происходит сбой в процессе газообмена. По этой причине красные кровяные тельца не получают нужный объем кислорода, в итоге, повышается выработка гемоглобина.
Причины и последствия повышенного гемоглобина
Для организма человека опасность представляет как низкий, так и высокий уровень гемоглобина в крови. Причин тому много. Среди них – некоторые особенности определенного ряда профессий, например, профессионального спорта, а также другие факторы.
Повышенный гемоглобин у мужчин и женщин
В группу риска входят люди, живущие или работающие на большой высоте при нехватке кислорода (летчики, стюардессы). Их организм сам повышает уровень гемоглобина.
Опасны в этом плане психотропные вещества, а также стероиды и анаболики, которые усиленно принимают некоторые спортсмены. Такая проблема в большей мере присуща мужчинам.
У женщин уровень гемоглобина может повышаться во время беременности.
Повышают гемоглобин активные виды спорта:
Причина – спортсменам во время тренировок необходимо большое количество кислорода. Его нехватка приводит к повышению уровня гемоглобина.
Влияние состояния здоровья на повышение гемоглобина
Следует обратить внимание на целый ряд заболеваний. Многие из них непосредственно влияют на гемоглобин.
Наличие подобных заболеваний связано с повышением уровня гемоглобина, который необходимо обязательно снижать.
Негативные последствия
Ненормальные показатели гемоглобина у мужчин – от 170 грамм на литр, у женщин – от 150 грамм на литр. Превышение этих норм – тревожный сигнал. Кроме целого ряда неприятных симптомов (скачков давления, слабости, плохой концентрации, снижения зрения и т. д.) возможны сердечные приступы и даже летальный исход (отрывание тромба).
Заказывайте препараты в сети аптек Столички по доступным ценам.
Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени
Статья посвящена вопросам терапии синдрома перегрузки железом (СПЖ) при хронических заболеваниях печени (ХЗП). Рассмотрены роль железа и его метаболизм в организме человека, механизмы и диагностика СПЖ у пациента с ХЗП, особенности клинических проявлений
The article is dedicated to the issues of therapy of iron overload syndrome (IOS) in chronic hepatic diseases (CHD). Role of iron and its metabolism in human organism were considered, as well as the mechanisms and diagnostics of IOS in a patient with CHD, features of clinical manifestations of iron metabolism disorders and methods of IOS treatment.
На сегодняшний день синдром перегрузки железом (СПЖ) при хронических заболеваниях печени (ХЗП) недостаточно полно освещен в литературе и малоизвестен практикующему врачу. При этом СПЖ у данной категории больных часто является более тяжелым нарушением, нежели дефицит железа, и может приводить к необратимым последствиям [2, 5, 16].
В последние годы регистрируется высокая распространенность первичного СПЖ — наследственного гемохроматоза (НГ) в популяции (до 1:250 среди жителей Северной Европы, манифестные формы — 2:1000), а также обнаружены новые мутации в генах, регулирующих обмен железа [8, 18, 23]. Тогда как далеко не все клиницисты осведомлены, что вторичный СПЖ, возникающий при развитии ХЗП, в том числе при такой частой на сегодняшний день патологии, как неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), наблюдается почти у каждого третьего пациента (в 20–30% случаев). Нередко при этом, по данным некоторых авторов, у 36,7% больных ХЗП обнаруживаются мутантные гены в гетерозиготном состоянии (C282/N, H63D/N), которые сами по себе не приводят к развитию НГ, однако при возникновении патологии печени способствуют манифестации СПЖ [18, 28].
Результаты исследований свидетельствуют, что раннее обнаружение и лечение СПЖ у пациентов с ХЗП позволяет предотвратить прогрессирование заболевания печени до цирротической стадии и значительно уменьшает риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2, 4, 26, 31].
В этой связи необходимы новые подходы к диагностике, оценке клинической картины, лечению данного состояния и практическому специалисту актуально получение ответов на следующие вопросы:
Роль железа и его метаболизм в организме человека
В литературе последних лет появились новые данные о метаболизме железа (Fe) в организме человека, в связи с открытием белков-регуляторов, участвующих в обмене этого микроэлемента [1, 17, 20].
Известно, что железо является важнейшим элементом, участвующим в метаболизме организмов, живущих в среде, богатой кислородом. Обладая выраженными окислительно-восстановительными свойствами, оно необходимо для транспорта кислорода гемоглобином, синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), работы митохондриальных ферментов. Как металл с переменной валентностью, железо в составе негемовых энзимов (каталазы, пероксидазы, цитохрома) нейтрализует активные формы кислорода. Однако увеличение пула Fe III может являться катализатором образования свободных радикалов и инициатором оксидативного стресса. С целью компенсации, в организме предусмотрены естественные антиоксиданты — хелаторы Fe III, к которым относятся мочевая кислота (МК), церулоплазмин, супероксиддисмутаза, ферритин, трансферрин.
У человека в норме содержится около 3–4 г железа (40–50 мг Fe/кг). Суточная потребность в этом элементе в пище составляет около 10 мг для мужчин и 20 мг для женщин детородного возраста. При этом всасывается лишь 1–2 мг и почти столько же теряется со слущиваемым эпителием желудочно-кишечного тракта, эпидермисом, потом и мочой. Основная масса необходимого железа ежедневно поступает в циркуляцию из клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) (селезенка, печень, костный мозг).
Всасывание железа осуществляется эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки и начальных отделов тощей кишки и находится под строгим контролем белков-регуляторов обмена железа.
Известно, что гемовое железо (Fe II), находящееся в составе гемоглобина и миоглобина (в мясных продуктах), усваивается человеком на 20–30% независимо от желудочной секреции и состава пищи. Гемовое железо легко эндоцитируется энтероцитом после сливания с транспортером гемового железа (НСР1). Негемовое железо (Fe III), содержащееся в растительной пище, усваивается человеком на 1–7% и во многом зависит от сопутствующих пищевых факторов (табл. 1).
Всасывание негемового железа — сложный энергозависимый транспортный процесс. Оно происходит после восстановления Fe III до Fe II при помощи соляной кислоты желудочного сока и дуоденального цитохрома — ферроредуктазы (Dcyt b). Затем Fe II переносится в энтероцит специальным транспортером двухвалентных ионов (ДMT1).
Часть железа, которая не используется клеткой, депонируется в виде ферритина и гемосидерина в печени, селезенке, костном мозге, мышечной ткани. Ферритин — внутриклеточный комплекс, содержащий белок-апоферритин, связывающий до 4 тысяч атомов железа. Существует 5 изоформ ферритина: щелочные изоформы печени и селезенки отвечают за депонирование железа, а кислые изоформы миокарда, плаценты, опухолевых клеток являются посредниками в процессах синтеза и участвуют в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Поэтому ферритин является еще и белком острого воспаления и опухолевого роста. Гемосидерин — нерастворимая часть ферритина, форма депонирования избыточного железа.
Поступление железа (Fe II) в кровь из энтероцита, а также из клеток печени, макрофагов селезенки, костного мозга осуществляется единственным белком-переносчиком — ферропортином. В 2001 г. был открыт важнейший регулятор обмена железа и функции ферропортина — гепсидин. Этот белок, состоящий из 25 аминокислот, синтезируется печенью, а также, по некоторым данным, клетками жировой ткани при ожирении [24].
Ранее он был известен как белок острой фазы, обладающий антибактериальными свойствами, благодаря способности уменьшать поступление железа к микроорганизмам, блокировать их размножение, разрушать бактериальные мембраны. Основными стимуляторами синтеза гепсидина при воспалении являются провоспалительные цитокины — ИЛ-6 и ФНО-а. На сегодняшний день известно, что именно гепсидин, уровень которого повышается при воспалении, а также опухолевом процессе, играет основную роль в развитии анемии хронического воспаления [35]. Гепсидин регулирует сывороточную концентрацию железа, путем «выключения» работы ферропортина (в этом случае железо накапливается в энтероцитах, макрофагах, гепатоцитах). При повышении железа в крови — увеличивается синтез гепсидина. В результате блокируются процессы всасывания (угнетается работа ДMT1), рециркуляции и высвобождения железа из депо.
Транспорт железа от энтероцитов и органов-депо к костному мозгу и другим тканям осуществляет трансферрин, синтезируемый печенью. Этот белок способен переносить только Fe III. Поэтому на поверхности мембран клеток происходит окисление Fe II в Fe III при помощи ферментов-ферроксидаз — гефестина и церулоплазмина. Трансферрин является отрицательным белком острой фазы.
Железо (Fе III), связанное с трансферрином, поступает внутрь клетки посредством специальных трансферриновых рецепторов 1-го и 2-го типа (TfR). Под действием внутриклеточных ферроредуктаз Fe III вновь восстанавливается в Fe II. Синтез трансферриновых рецепторов в клетке зависит от ее потребностей в железе и строго регулируется системой внутриклеточных белков (IRP1, IRP2, IRE). Образование комплекса трансферрина с TfR и их эндоцитоз внутрь клетки контролируется белком HFE, при мутации гена которого развивается НГ.
Механизмы развития СПЖ
По имеющимся на сегодняшний день данным, организм человека не имеет средств контроля за экскрецией железа. Интестинальная абсорбция — основной этап, который тщательно регулируется. Поэтому любые ситуации, связанные с избыточным поступлением железа в кровь (при парентеральном введении препаратов железа, переливании крови, гемолизе) или всасыванием (наследственные и приобретенные механизмы), могут приводить к СПЖ.
Таким образом, развитие СПЖ обуславливается как наследственными причинами, так и приобретенными факторами (табл. 2).
Среди основных этиологических факторов можно выделить «триаду»:
1) гемолиз эритроцитов (сидероахрестические анемии, талассемия, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, микросфероцитоз, дефицит витамина В12);
2) избыточное экзогенное поступление железа (диета, многократные гемотрансфузии, длительное бесконтрольное применение парентеральных препаратов железа, хронический гемодиализ);
3) заболевания печени (хронический вирусный гепатит С, реже В, алкогольная болезнь печени, НЖБП, кожная порфирия).
При СПЖ железо оказывает негативное влияние на организм. Перенасыщение трансферрина железом сопровождается включением дополнительного транcпорта железа, связанного с альбумином. Данный комплекс легко проникает в клетки, не предназначенные для депонирования железа (миокард, гонады, поджелудочная железа и др.), и вызывает токсические эффекты. При избыточном накоплении железа в органах-депо, а также тканях, не являющихся таковыми, происходит усиление образования коллагена и прямое повреждение ДНК. При переходе Fe III в Fe II образуются токсичные свободные радикалы, активирующие процессы перекисного окисления. При выраженном СПЖ в организме работа собственных антиоксидантных систем защиты становится неэффективной.
Тем не менее патогенез СПЖ у больных с ХЗП остается не до конца ясным. Возможными механизмами могут являться:
Признаки СПЖ
СПЖ выявляется при оценке совокупности признаков:
1. Клинические признаки
В зависимости от причины СПЖ весьма вариабельны. Могут наблюдаться проявления стеатоза или цирроза печени, меланодермия, гипогонадизм, дисфункция надпочечников, гипотиреоз, артропатия, сахарный диабет 2-го типа, гиперурикемия [5, 13, 18, 29].
2. Лабораторные маркеры СПЖ
Показатели клинического анализа крови при СПЖ не являются специфичными, гемоглобин, эритроциты, цветовой показатель могут быть даже снижены (например, при гемолитической анемии, талассемии). При НГ, а также СПЖ, связанном с ХЗП, нередко обнаруживается повышение уровня гемоглобина.
Согласно мнению специалистов, лабораторными маркерами СПЖ являются [26]:
Рекомендации Европейского общества по изучению заболеваний печени (European association for the study of the liver, EASL) по лабораторной диагностике СПЖ, 2010 [26]:
Как правило, при воспалении повышение ферритина сочетается с нормальными показателями НТЖ. В ряде случаев требуется учитывать, что повышение НТЖ может быть «ложным» при печеночно-клеточной недостаточности и снижении синтеза трансферрина, а также при синдроме мальабсорбции белков. Однако, по мнению специалистов, НТЖ — самый информативный показатель статуса железа и может использоваться для скрининга патогенетически значимых нарушений обмена железом у больных с ХЗП [18].
3. Генетическое тестирование
Применяется для исключения первичного СПЖ. На сегодняшний день доступными методами диагностики НГ являются:
Рекомендации EASL по генетическому тестированию, 2010 [26]:
4. Морфологическое исследование
Для подтверждения СПЖ в случаях, когда его маркеры сомнительны, а также в целях дифференциальной диагностики заболеваний печени показано проведение биопсии печени с окраской берлинской лазурью на железо (гемосидерин) по Перлсу и определением количественного содержания железа в препарате (печеночный индекс железа (ПИЖ) — Fе в печени/возраст). При НГ данный показатель более 1,9.
Рекомендации EASL по проведению гепатобиопсии при СПЖ, 2010 [26]:
5. МРТ печени и сердца в режиме Т2
Может использоваться как метод дополнительного измерения содержания железа в печени, а также миокарде, как альтернатива биопсии [11].
6. Десфераловая проба
Проводится в сомнительных случаях СПЖ и при необходимости проведения дифференциального диагноза между первичным и вторичным СПЖ. После внутримышечго введения 0,5 г Десферала производится последующий анализ суточной экскреции железа. В норме этот показатель составляет менее 1 мг/сут (менее 18 мкмоль/л), при СПЖ — 18–27 мкмоль/л, при НГ — более 27 мкмоль/л [4, 11].
Механизмы развития и клинические проявления СПЖ при НЖБП
На сегодняшний день установлено, что СПЖ обнаруживается примерно у 1/3 больных НЖБП: у 30% пациентов с жировым гепатозом (ЖГ), у 34% больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [4, 6, 15].
Впервые СПЖ у пациентов с НЖБП был описан в 1997 г. R. Moirand и Y. Deugnier, которые предложили термин «дисметаболический синдром перегрузки железом» (ДСПЖ, Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS)) [25]. В 1999 г. M. Mendler и соавт. доказали наличие СПЖ у пациентов с ИР и метаболическим синдромом (Insulin resistance hepatic iron overload syndrom (IR-HIO)) [32]. Был описан «железный фенотип» синдрома ИР. В 2008 г. A. Riva и соавт. предложили критерии синдрома DIOS/IR-HIO [34].
Важно знать, что СПЖ у данной категории пациентов является фактором риска, предрасполагающим к развитию и прогрессированию ИР, СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, установлено, что высокий ферритин более 400 мкг/л у мужчин и более 300 мкг/л у женщин с ожирением является маркером ИР [34]. Гиперферритинемия, при исключении воспалительного процесса, требует тщательного контроля за уровнем гликемии у больных НЖБП, так как увеличивает риск СД в 4,6 раза [16]. Повышенный уровень ферритина может быть также предиктором стеатоза печени и предшествовать его развитию, что свидетельствует о том, что причиной гиперферритинемии является не НЖБП, а гиперферритинемия, связанная с ожирением и ИР, что приводит к НЖБП [14, 15].
В основе развития СПЖ при НЖБП лежит ИР, гипергликемия и висцеральное ожирение.
При ИР и гиперинсулинемии происходит повышенная транслокация трансферриновых рецепторов на мембранах гепатоцитов, энтероцитов, приводящая к увеличению поступления железа в клетку и стимулированию синтеза ферритина [27]. В свою очередь, при перегрузке железом гепатоцитов нарушается поглощение и деградация инсулина печенью, что усугубляет гиперинсулинемию. Избыток железа (Fe III), катализируя образование свободных радикалов, нарушает процесс проведения инсулинового сигнала и соединение инсулина с инсулиновым рецептором. Стимулируется синтез глюкозы в печени. При стойкой гипергликемии возникает гликирование трансферрина, приводящее к нарушению связывания Fe III и его транспорта к органам-потребителям.
Абдоминальная жировая ткань, обладающая собственной гормональной активностью, при липолизе выделяет провоспалительные цитокины (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), что приводит к инфильтрации жировой ткани макрофагами, которые активно накапливают железо. Это индуцирует окислительный стресс и воспалительную реакцию. Таким образом, формируется порочный круг. Повышенная продукция вышеперечисленных цитокинов стимулирует синтез гепсидина, причем не только в гепатоцитах, но и в клетках жировой ткани [24]. Гепсидин блокирует работу ферропортина, в результате чего тормозятся процессы абсорбции пищевого железа, высвобождения железа из клеток, соответственно, стимулируется синтез ферритина. При этом, в результате повышенного синтеза гепсидина, у некоторых пациентов, чаще подростков и фертильных женщин, а также лиц с морбидным ожирением (индекс массы тела более 40), может даже развиваться анемия хронического воспаления, с недостаточностью железа, вследствие уменьшения его всасывания в тонкой кишке и перераспределения в клетки РЭС, а не на нужды синтеза гемоглобина [6, 7, 14].
Этот «железодефицитный» фенотип ожирения характеризуется как признаками относительного железодефицита, так и ДСПЖ. В данном случае оценка такого параметра крови, как количество растворимых трансферриновых рецепторов, может помочь в диагностике истинного дефицита железа, так как не зависит от активности воспалительного процесса, влияющего на содержание ферритина. Дополнительным предиктором наличия «функционального» дефицита железа служит также уровень С-реактивного белка.
Преимущественное накопление железа в гепатоцитах и клетках Купфера в перисинусоидальном пространстве запускает процессы проапоптоза, некроза, коллагенообразования и является триггерным механизмом прогрессирования ЖГ в НАСГ, с последующим развитием ФП, ЦП и ГЦК.
Дополнительным фактором, усугубляющим СПЖ у пациентов с НЖБП, по мнению некоторых авторов, может быть нарушение экскреции МК почками (например, при диабетической нефропатии) [5]. МК, являясь естественным хелатором негемового железа (Fe III), в условиях гиперферремии усиленно продуцируется в ксантинооксидазной реакции. Первоначально повышение уровня МК в крови и/или ее экскреции с мочой свидетельствует о включении компенсаторной реакции организма, Так, при НТЖ ниже 30%, повышение МК и ее экскреции способствует адекватному выведению с мочой избытка железа и поддержанию его физиологического уровня. При НТЖ 30–45% наблюдается более выраженное повышение МК, при недостаточно эффективной экскреции. При НТЖ более 45% уровень урикемии не соответствует механизму антиоксидантной защиты [5].
Критерии постановки диагноза ДСПЖ:
1) наличие двух и более компонентов метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гипергликемия или нарушение толерантности к глюкозе);
2) гиперферритинемия при нормальном или незначительно повышенном НТЖ;
3) наличие стеатоза печени;
4) легкое или умеренное повышение содержания железа в печени (по данным МРТ или гепатобиопсии, ПИЖ менее 1,9 (рис. 1)).
Дополнительными маркерами СПЖ при НЖБП могут служить также повышение уровня гепсидина (определение данного показателя в настоящее время малодоступно), МК в крови и/или ее суточной экскреции с мочой.
Лечение СПЖ при ХЗП
Согласно мнению большинства специалистов, показаниями для лечения СПЖ у больных ХЗП являются:
1) клинически манифестный НГ;
2) повышение ферритина более 200 мкг/л у женщин и более 300 мкг/л у мужчин и женщин в постменопаузе или более 500 мкг/л у мужчин моложе 40 лет и у женщин до наступления менопаузы (при исключении острого воспаления, опухолевого процесса, алкогольного эксцесса);
3) НТЖ более 45%;
4) при НЖБП целесообразно рассматривать дополнительное показание: НТЖ 30–45% в сочетании с гиперурикемией и/или повышенной суточной экскрецией мочевой кислоты и гипергликемией [5].
Способы лечения СПЖ при ХЗП включают: этиотропную терапию, строгий отказ от алкоголя, соблюдение диеты с ограничением содержания железа до 8–10 мг/сут, лечебные кровопускания (флеботомии), с эксфузией до 300–400 мл крови 1 раз в неделю, до достижения целевого уровня ферритина ≤ 50 мкг/л и НТЖ ≤ 30%, использование антиоксидантов.
Согласно клиническим рекомендациям Европейских обществ по изучению заболеваний печени, ожирения и диабета (EASL, Европейского общества изучения диабета (European association for the study of diabetes, EASD), Европейского общества изучения ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO)), проведение флеботомии с целью уменьшения запасов железа почти до уровня железодефицита улучшает статус больных НЖБП по шкале NAS без прогрессирования фиброза, однако необходимы дополнительные данные. Как свидетельствуют специалисты, флеботомии при НЖБП уменьшают ИР, выраженность воспалительных изменений в печени, замедляют темпы прогрессирования фиброза печени и риски развития ГЦК [12].
При противопоказаниях к флеботомии (прежде всего, в случае НГ с повышением уровня ферритина более 1000 мкг/л, сочетающимся с анемией средней и тяжелой степени, выраженной гипотонией, гипоальбуминемией, СН) используются хелаторы железа (деферазирокс (Эксиджад), менее предпочтителен дефероксамин (Десферал)). Однако высокая стоимость препаратов и возможные побочные эффекты (диспептические расстройства, нарушение функции почек, печени, зрения, слуха и др.) ограничивают их применение.
В терапию СПЖ всем больным целесообразно включать антиоксиданты. Для этого могут применяться препараты янтарной кислоты, урсодезоксихолевая кислота (Урдокса), глицирризиновая кислота, липоевая кислота, адеметионин [5, 9].
Так, например, установлено, что антиоксидантный эффект янтарной кислоты связан с повышением активности глутатионпероксидазы и каталазы, важнейших ферментов, участвующих в разрушении активных форм кислорода, перекисей. Препарат также способствует увеличению уровня восстановленного глутатиона и подавлению активности ксантиноксидазы, что приводит к снижению продукции высокоактивных форм кислорода [9].
Глицирризиновая кислота как антиоксидант способна ингибировать образование супероксидного радикала и перекиси водорода [10].
Антиоксидантное действие урсодезоксихолевой кислоты связано с изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот, а также снижением оксидативной активации клеток Купфера гидрофобными желчными кислотами. Несомненным достоинством данного препарата у пациентов с ХЗП и СПЖ является опосредованное антифибротическое действие, обусловленное снижением содержания активаторов фиброгенеза и угнетением активности звездчатых клеток [22, 30]. В исследовании J. Holoman и соавт. [38] продемонстрировано, что на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов, что клинически выражается в замедлении развития фиброза.
ФГБОУ ВО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени/ С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева
Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 60-67
Теги: гемохроматоз, метаболизм, наследственность, метаболизм железа