вирус тропен что значит
Вирус тропен что значит
В журнале Nature опубликован очень подробный обзор, характеризующих особенности строения и жизненный цикл SARS-CoV2, механизмы инфицирования и избегания своевременного иммунного ответа, обозначены потенциальные мишени для создания противовирусных препаратов. Также представлены результаты компьютерного моделирования строения вируса и механизмов проникновения в клетку.
Особенностью данного вируса является наличие очень большого количества гликанов на поверхности спайк-протеина, маскирующих его от иммунной системы человека. Поэтому на первом этапе заболевания вирус подобен «волку в овечьей шкуре» и остается невидим для иммунной системы. В дальнейшем, когда вирус уже размножился, иммунный ответ может развиться даже избыточно, что, по-видимому, лежит в основе тяжелого течения заболевания.
В S2- субъединице спайк-протеина есть три участка, делающих «ножку» спайк-протеина гибкой, что позволяет ей «искать» рецепторы на клетках хозяина более эффективно. Такая структура довольно редка для вирусов, обычно аналогичные «шипики» на поверхности вириона ригидны (такова, например, ситуация у вируса гриппа).
Важной частью спайк-протеина является RBD-домен, функцией которого является связь с рецептором ACE2 на поверхности клетки-хозяина. У SARS-CoV2 эта связь в 2-4 раза сильнее, чем у вируса SARS. Во время взаимодействия с рецептором этот домен «выдвигается» из-за двух маскирующих его молекул гликанов. Исследования in vitro показали, что мутации в этих двух гликанах могут полностью нарушать процессы проникновения вируса в клетку. Для эффективного взаимодействия RDB и ACE2 предпочтительна более «высокая» позиция этого домена на остальными структурами. У альфа варианта вируса найдено 10 дополнительных мутаций, приводящих RBD – домен в более «высокое» положение, а у дельта вируса – еще 3 мутации.
Попав в клетку, вирус подавляет экспрессию генов клетки-хозяина, в том числе – образование интерферонов, сигнализирующих о вирусной инфекции. Для ковидной инфекции типична очень низкая концентрация интерферонов в крови.
В дальнейшем может происходить формирование синцитиев из клеток легочной ткани. Считается, что синцитии позволяют дольше и эффективнее вырабатывать вирусные белки. Такой тип агрессии типичен для персистирующих вирусов – например, ВИЧ. SARS-CoV2 индуцирует даже формирование синцитиев клеток респираторного эпителия с лимфоцитами, что мешает нормальному иммунному ответу. Такой тип «маскировки» от иммунитета типичен для опухолей, а не вирусов.
В дальнейшем перестраивается эндоплазматический ретикулум с формированием шарообразных двухмембранных структур, в которых происходит активный синтез белков вируса. Выход вирионов наружу осуществляется в лизосомах, формирующихся в комлексе Гольджи, путем экзоцитоза. Считается, что молекулярные механизмы, ответственные за описанные процессы, могут быть мишенями для противовирусной терапии.
В месте соединения S1 и S2 субъединиц спайк-протеина есть зона, которая способна связывать и быть расщепленной фурином – протеазой клетки-хозяина, содержащейся в лизосомах. Такое предварительное расщепление значительно упрощает в дальнейшем взаимодействие с трансмембранной протеазой TMPRSS2 и значительно увеличивает проникновение вирусной частицы в следующую клетку. Для вируса SARS показано, что порядка 10% вирусных частиц на выходе из клетки – хозяина связано с фурином. У вируса SARS-CoV2 в соответствующем локусе, отвечающем за связь с фурином, идентифицированы мутации. Как следствие, до 50% вирионов альфа-разновидности SARS-CoV2, выходящих из клетки-хозяина, связаны с фурином, а в случае дельта-вируса – до 90%, что, по-видимому, и объясняет более агрессивное распространение этого варианта вируса. Есть данные, что у пациентов с дельта-формой в тканях легких и носоглотки содержание вирионов достоверно выше, чем у носителей альфа-формы.
По материалам: Megan Scudellari. How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous. Nature 595, 640-644 (2021). doi:
«Чем легче человек переболел COVID-19, тем у него выше вероятность постковидного синдрома»
Какие новые технологии сегодня используют врачи для борьбы с постковидом
Спустя почти два года пандемии COVID-19 сегодня особенно высок спрос на достоверную информацию о постковиде — люди собирают ее буквально по крупицам, количество поисковых запросов в Сети зашкаливает. Об уникальных технологиях реабилитации после ковида и лечения постковидного синдрома, новейших международных исследованиях в этой области «СП» рассказал доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела информационных технологий в биомедицине Медицинского научно-образовательного центра МГУ имени М.В. Ломоносова Симон Мацкеплишвили.
«СП»: — Симон Теймуразович, сегодня нередко сравниваются такие понятия как реабилитация после COVID-19 и лечение постковидного синдрома. На ваш взгляд, это одно и то же?
— Постковидный синдром сегодня уже внесен в Международную классификацию болезней (МКБ) как самостоятельный диагноз. В повседневной жизни у этого состояния много разных названий, большинство из которых, к слову, придумали сами пациенты. Но важно понимать, что это не то же самое, что реабилитация после перенесенного COVID-19.
Например, выписавшись из больницы в удовлетворительном состоянии, пациент проходит рекомендованный ему курс реабилитации, который может включать дыхательные упражнения, физиотерапию, различные бальнеологические и другие процедуры, чтобы быстрее достичь полного выздоровления. И выздоравливает.
А постковидный синдром — это состояние нездоровья, которое может сохраняться у пациента более 8−12 недель после начала заболевания, либо возникнуть через какой-то промежуток времени, даже тогда, когда вируса, вызвавшего ковид, у него в организме давно нет. В целом, таких пациентов — от 60 до 80 процентов. Даже через два-три месяца после перенесенного ковида у кого-то держится небольшая, субфибрильная (37−37.5), температура, у кого-то — кашель, у кого-то не восстановилось обоняние, появились проблемы со сном, кто-то жалуется на провалы в памяти, слабость, потливость, одышку, сердцебиение.
При том, что, повторюсь, вирус в организме переболевшего уже не определяется, явных угроз для жизни тоже нет (по крайней мере, как мы это понимаем), но объединяет их значительное снижение качества жизни. Причем продолжаться это может и 6, и даже 12 месяцев.
Понятно, что у части пациентов пусковым механизмом, триггером постковида стали психологические причины, перенесенный стресс. Особенно у тех, кто болел тяжело, особенно, если находился в отделении реанимации. Но у части пациентов мы видим настораживающие нас изменения, в том числе на уровне инструментальных тестов. И это тоже очень серьезная проблема.
Кстати, существует интересная закономерность: чем легче человек переболел ковидом, тем больше вероятность, что у него возникнет постковидный синдром.
«СП»: — Как это можно объяснить?
— Когда болезнь протекает относительно тяжело, это свидетельствует о выраженной активации иммунной системы, которая уничтожает вирус и затем возвращается к нормальному состоянию, — как правило, без последствий. Вообще-то большинство случаев тяжелого ковида связано именно с гиперактивностью иммуннитета, а не с вызывающим ее коронавирусом.
А вот когда человек является бессимптомным носителем вируса, или когда болезнь проявляется у него субфебрильной температурой и, скажем, небольшим кашлем в течение нескольких дней, это может означать, что иммунный ответ формируется недостаточно быстро. Это, с одной стороны, затягивает выздоровление, а с другой — поддерживает активность иммунной системы, которая, после «исчезновения» своей цели может атаковать собственные ткани организма, развивается аутоиммунная реакция.
Сегодня большую часть постковидных проявлений мы связываем не с активностью вируса, а с аутоиммунными реакциями в отношении центральной и автономной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и так далее.
«СП»: — Что еще, кроме лечения таблетками и традиционных методов восстановления, которые, как Вы рассказывали, применялись ещё задолго до ковида для реабилитации после тяжелых респираторных инфекций, сегодня используют врачи для борьбы с последствиями ковид-19?
— В своей практике, наряду с традиционными, мы активно применяем и целый ряд уникальных технологий, которые эффективны как для реабилитации, так и для лечения постковидного синдрома.
Например, уже хорошо зарекомендовавший себя метод, предполагающий использование гелий-кислородных смесей. Или такой революционный метод как интервальная гипоксическая терапия, которая запускает определенные каскады восстановительных процессов в дыхательной, сердечно — сосудистой и нервной системах. Перед процедурой пациент проходит обязательное тестирование, в ходе которого он дышит воздушной смесью, в которой содержание кислорода в два раза ниже, чем в обычном воздухе — доля кислорода в воздухе составляет примерно 21%, а мы даем дыхательную смесь с кислородом в концентрации около 10%. В результате возникает кратковременная гипоксия, реакция на которую отражает состояние и компенсаторные возможности организма.
У кого-то повышается давление, у кого-то пульс, т.д. Аппарат это все очень четко фиксирует и по результатам тестирования разрабатывается протокол лечения — строго индивидуальный для каждого пациента.
Само лечение выглядит так: в течение примерно 40 минут пациент сидит в удобной позе с маской, через которую дышит специальной дыхательной смесью, в которой концентрация кислорода меняется — от максимально гипоксической (10%) до гипероксической (более 21%). Таким образом мы тренируем не только легкие, но и сердечно — сосудистую систему, нервную систему, т.д.
Кстати, гипоксическая терапия показала уникальные результаты не только при ковиде. При реабилитации пациентов после травм, хирургических вмешательств, она значительно ускоряет выздоровление и восстановление, и, что удивительно, почти на 27% снижает выраженность деменции у пожилых пациентов, что было зафиксировано, например, в клиниках для престарелых в Австрии, где эта терапия также применяется.
«СП»: — Как известно, этим летом в нашей стране стартовала углубленная диспансеризация для всех переболевших ковидом россиян.
— Это очень важное и правильное решение, особенно если учесть, что такой серьезной проблемой как лечение постковидного синдрома по-настоящему у нас пока еще занимаются мало.
Наш Центр фактически первым поставил перед собой очень амбициозные задачи как в сфере реабилитации, так и в сфере создания протокола лечения постковидного синдрома. Разрабатывали его почти год, исходя из того, что протокол должен быть безопасным, как и разработанный ранее ковидный протокол, эффективным и недорогим, а значит доступным для большинства людей. (Протокол лечения ковид-19, разработанный в МНОЦ МГУ, некоторые страны в дальнейшем утвердили как национальный протокол лечения этой инфекции. — ред.)
В предложенных схемах лечения мы не используем дорогие лекарства, тем не менее это серьезные, рецептурные препараты, которые можно использовать только в больнице, а значит лечиться дома не получится, потребуется госпитализация. В частности, в нашем стационаре МНОЦ проходят лечение не только москвичи, но и жители из разных регионов России, в том числе и по полисам обязательного медицинского страхования.
«СП»: — Создавая свой протокол лечения COVID-19, в МНОЦ первыми отказались от лечения ковида антибиотиками, это так?
— Мы с самого начала стали использовать серьезную системную противоспалительную терапию. Это были и колхицин, и глюкокортикостероид — дексаметазон. Также в МНОЦ мы первыми в мире стали использовать антикоагулянты у абсолютно всех пациентов. А еще мы использовали препарат, который препятствует развитию фиброза в легких, препарат, который препятствует проникновению вируса в клетки.
Все это доступные, дешевые, безопасные, давно известные лекарства. Мы практически не использовали антицитокиновые препараты, крайне осторожно относились к искусственной вентиляции легких. И всё это у крайне тяжелых больных. Тем не менее, наш протокол оказался одних из самым эффективных во всем мире.
«СП»: — Симон Теймуразович, вы — кардиолог с именем, хорошо известным и у нас в стране, и за рубежом. С какими постковидными осложнениями вы и ваши коллеги в мире чаще всего сталкиваетесь именно в этой сфере?
Даже далекие от медицины люди сегодня уже знают про вызываемые ковидом тромбозы, про поражение кровеносных сосудов. Нередко вследствие ковида развивается воспаление внутренней стенки сосудов — эндотелиит, а у части пациентов развивается и прямое поражение сердца — миокардит. Он может быть как вирусным, так и, что еще чаще, аутоиммунным.
После ковида могут впервые возникнуть и такие нарушения сердечной деятельности как аритмия, тахикардия. Причем это касается не только пациентов переболевших, но и вакцинированных людей. В частности, некоторые мРНК-вакцины могут вызывать такие же системные реакции, как и сам коронавирус, поскольку путем запуска синтеза большого количества вирусного белка они в определенной степени имитируют попадание вируса в организм, хотя собственно вируса и не содержат.
Поствакцинальные осложнения — это отдельная большая проблема. Я думаю, что все вакцины от коронавируса, кроме инактивированных вакцин, в разной степени могут приводить к осложнениям, в том числе, со стороны сердечно-сосудистой системы. «Спутник V» в меньшей степени, Pfizer в большей. Но потенциально — все.
Еще в августе этого года нами была опубликована очень важная статья в одном из ведущих мировых журналов — The American Journal of Medicine. В составе международной группы ученых мы описали новый синдром, который назвали синдромом постковидной тахикардии. Тахикардия или учащенное сердцебиение довольно часто выявляется у переболевших пациентов. Этот показатель можно очень легко подсчитать, в том числе и с помощью телемедицинских систем, удаленных устройств, гаджетов т.д.
Моя точка зрения, которую поддержали многие коллеги, наши и зарубежные — тахикардия является интегральным проявлением аутоиммунного поражения нервной систем, они неразрывно связаны между собой. А значит, анализируя частоту сердечного ритма, мы можем лучше понимать, насколько хорошо и успешно мы лечим пациента от постковидного синдрома.
Приятно отметить, что эта статья вызвала большой интерес у медицинского сообщества. Наша группа авторов, в которую входят коллеги из Каролинского университета в Стокгольме (это университет, который присуждает Нобелевские премии по физиологии и медицине), Московского государственного университета имени Ломоносова, ученые из США, Бразилии, Великобритании, Швейцарии, Бахрейна, Японии, Нидерландов — продолжает свои объединенные исследования у пациентов с постковидной тахикардией.
«СП»: — Спасибо большое, и успехов вашему исследованию.
Вопрос к пульмонологу: Если ковид — не респираторная инфекция, то откуда пневмония
Учёные окончательно установили, что заболевание начинается не в самих лёгких, но легче от этого не дышится.
CoViD-19 — это не респираторное заболевание, то есть не инфекция дыхательных путей, заявили исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего. По их данным, проблемы с дыханием у заражённых вторичны и становятся следствием поражения кровеносных сосудов в лёгочной системе. Они подчеркнули, что функции лёгких при коронавирусе нарушаются не всегда и пациенты часто умирают от тромбозов.
На самом деле врачи поняли это уже давно, то есть научная работа лишь окончательно подтверждает эти выводы. И всё же в опубликованной статье есть очень интересные подробности. Учёные в порядке эксперимента заразили подопытных хомяков коронавирусными «шипами» — теми самыми Spike-белками, которые создают знаменитую «корону». Только не настоящими, а псевдо. То есть в организм грызунов попали не сами вирусные частицы, а лишь их отдельно взятые отростки, «конечности», они не могут самостоятельно реплицироваться. И тем не менее выяснилось, что даже одной такой, так сказать, оторванной «руки» ковида вполне достаточно, чтобы вывести из строя поражённую клетку и, по сути, вызвать болезнь.
Американские учёные считают, что в этом замешана митохондрия. Как раз недавно — во время пандемии — обнаружилось, что это не только «энергетическая станция» клетки, но и активная участница работы врождённого иммунитета. При попадании в клетку чужеродного элемента она выбрасывает особые белки и таким образом вызывает воспалительную реакцию. По информации от калифорнийских микробиологов, именно так и происходит при появлении S-белков. Они прикрепляются к весьма удобным для них клеточным рецепторам АСЕ2, клетка их «проглатывает», и митохондрия начинает паниковать. Притом так, что это приводит к её повреждению. А повреждение источника энергии клетки неизбежно означает её гибель. И погибали у хомяков клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов (этот тонкий слой называется эндотелием). Примечательно, что у этих клеток есть особая и очень важная функция — регулировать свёртываемость крови. То есть они могут делать так, чтобы кровь, когда надо, сворачивалась, а когда надо, наоборот, разжижалась. Без них кровяные клетки будут бесконтрольно слепляться друг с другом, и получатся тромбы — сгустки. А если их запустить, можно получить кровоизлияние, инфаркт, инсульт.
Почему страдает именно эндотелий, достаточно хорошо известно: у его клеток очень много этих самых удобных рецепторов. И точно такие же имеются, между прочим, и у некоторых других клеток, в том числе у нейронов мозга. Отсюда и поразительное разнообразие проявлений ковида.
Именно в этом механизме и заключается основное отличие ковидной пневмонии от гриппозной, рассказал в интервью Лайфу пульмонолог Дорожной клинической больницы имени Семашко Вячеслав Овечкин. Он отметил, что между этими двумя болезнями есть сходства: и в том и в другом случае в итоге страдают альвеолы, они отекают особой жидкостью (она называется экссудат) и больше не могут переносить кислород из лёгкого в кровь. Но в случае ковида это уже финальный этап, а начинается всё не в самих лёгких.
Насколько я знаю, вирус гриппа никогда не рассматривался с позиций цитокинового шторма. И никогда не рассматривалось, что вирус гриппа тропен именно к сосудистой стенке. То есть здесь скорее первично поражение именно клеток лёгких. А уж затем идёт присоединение этой вирусной пневмонии. А при ковиде первичным является поражение клеток эндотелия, сосудистой выстилки
Пульмонолог Дорожной больницы имени Н.А. Семашко
» ratio=»1/1″ src=»https://static.life.ru/publications/2021/6/29/1298144680385.1099.jpeg» loading=»lazy» />
» ratio=»1/1″ src=»https://static.life.ru/publications/2021/6/29/1298144680385.1099.jpeg» loading=»lazy» />
Ну хорошо, пусть сосуды, пусть эндотелий. И всё-таки, почему чаще всего именно в дыхательной системе?
Здесь может быть два варианта. Либо действительно это связано с путём проникновения (поскольку вирус проникает через дыхательные пути, то сосуды лёгких первыми встречаются на его пути в человеческом организме), либо лёгочные сосуды являются непосредственной целью поражения вируса
Пульмонолог Дорожной больницы имени Н.А. Семашко
» ratio=»1/1″ src=»https://static.life.ru/publications/2021/6/29/1298144680385.1099.jpeg» loading=»lazy» />
» ratio=»1/1″ src=»https://static.life.ru/publications/2021/6/29/1298144680385.1099.jpeg» loading=»lazy» />
Врач напомнил, что, например, штамм «дельта» более склонен поражать клетки желудочно-кишечного тракта. По его мнению, это позволяет предположить, что эти клетки более уязвимы именно к индийской разновидности. И вообще, ковид выбирает орган-мишень по принципу удобства: куда легче проникнуть, туда и идёт.
Герпесвирусы 6, 7, 8-го типов
За последние 15 лет выделены три новых антропонозных представителя этого семейства — HHV-6, HHV-7, HHV-8, которые характеризуются многообразием клинических проявлений и бессимптомным носительством. HHV-6 Герпесвирус 6-го типа (HHV-6, ВГЧ-6) относительн
За последние 15 лет выделены три новых антропонозных представителя этого семейства — HHV-6, HHV-7, HHV-8, которые характеризуются многообразием клинических проявлений и бессимптомным носительством.
Герпесвирус 6-го типа (HHV-6, ВГЧ-6) относительно недавно внесен в список известных человеческих патогенов и является серьезным претендентом на роль этиологического агента рассеянного склероза и лихорадки новорожденных с судорожным синдромом, инфекционных мононуклеозов негативных по вирусу Эпстайна–Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусу (ЦМВ) и ассоциированного с HHV-6 энцефалита. HHV-6 также является кофактором СПИДа, некоторых форм карцином шейки матки и назофарингеальных карцином.
Впервые HHV-6 был выделен в 1986 г. из лимфоцитов периферической крови пациентов с различными лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе инфицированных ВИЧ. Новый вирус был назван В-лимфотропным вирусом человека (HBLV — human B-lymphotropic virus). HBLV инфицировал только свежие В-лимфоциты in vitro. Позднее был описан более широкий спектр клеточного тропизма, преимущественно к Т-клеткам, вследствие чего вирус переименовали в HHV-6.
HHV-6 сходен с остальными герпесвирусами, но отличается от них по биологическим, иммунологическим свойствам, спектру чувствительных клеток, антигенной структуре, составу генома, количеству и молекулярной массе структурных вирусных белков. Диаметр вириона — 160–200 нм, тип симметрии икосаэдрический, содержит 162 капсомера, имеет суперкапсидную липидосодержащую оболочку. Геном представлен двунитчатой ДНК. Рестрикционный анализ ДНК HHV-6 установил вариабельность генома различных изолятов вируса. При сравнении первичной структуры геномов HHV-6 и ЦМВ было обнаружено их определенное сходство. Степень гомологии между HHV-6 и ЦМВ была большей, чем между HHV-6 и другими герпесвирусами, что свидетельствует о тесной связи геномов этих двух вирусов.
Исследования изолятов HHV-6 от людей с различной патологией показали, что они принадлежат к двум вариантам: А или В (HHV-6А и HHV-6В). Варианты различаются между собой по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, нуклеотидной последовательности, реактивности с моноклональными антителами, сероэпидемиологии и причастности к различным заболеваниям. Инфекция, индуцированная HHV-6А, наблюдается реже, и роль данного варианта вируса в патологии человека недостаточно ясна, а HHV-6В является основным этиопатогеном внезапной экзантемы (Exantema subitum).
Эпидемиология HHV-6-инфекции. Первые клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в 1986 г., выявили наличие этой инфекции в зоне отдыха в штате Невада (США). Клинически заболевание выражалось в гриппоподобной симптоматике с повышением температуры, ночным потом, увеличением лимфатических узлов, рядом психологических симптомов (усталость, депрессия). Заболевание получило название «синдром хронической усталости». При этом у 75% больных выявлялись антитела к HHV-6. Год спустя первый больной с клинически сходным заболеванием и антителами к HHV-6 в крови был зарегистрирован в Германии. В дальнейшем эта инфекция была выявлена в Европе (Англия, Швеция) и Африке. При этом разные исследователи сообщили о выделении HHV-6 из клеток крови не только от лиц с различными лимфопролиферативными и гематологическими заболеваниями, инфицированных HTLV-1, ВИЧ-1 и ВИЧ-2 или больных СПИДом, но и от здоровых взрослых.
По данным российских авторов, у 80% здоровых доноров, у 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных выявляются антитела к HHV-6. При рождении большинство детей серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к 5 мес. Однако к одному году процент серопозитивных малышей оказывается таким же, как среди старших детей и взрослых. Высокая частота выявления антител и ранний возраст инфицирования указывают на присутствие вируса в ближайшем окружении. Выделение HHV-6, определение вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус находится в организме человека в слюнных железах, а эксперименты in vitro показали, что он в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основным путем передачи вируса является воздушно-капельный. Нельзя исключить вертикальный путь заражения; антигены вируса присутствовали в абортивном материале в ряде случаев при спонтанных абортах. Также не исключаются половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Длительная репродукция при острой инфекции и персистенция HHV-6 в клетках крови внешне здоровых людей, включая доноров, является серьезным фактором риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей. Посттрансплантационная серологическая конверсия к HHV-6 отмечается у 43% реципиентов. При этом повышенный титр антител к HHV-6 в крови реципиентов персистировал в течение 2 лет после трансплантации.
Диагностика. Диагностика HHV-6-инфекции основана на сравнительном анализе результатов выделения вируса на чувствительных культурах клеток от больного, обнаружении вирусных белков (при использовании иммунопероксидазного и иммунофлюоресцентного методов, электронной микроскопии) или его генома (при использовании методов гибридизации и полимеразной цепной реакции (ПЦР)) в материалах от больного и выявлении вирусспецифических антител в крови. Вирусспецифические иммуноглобулины класса М (IgM) синтезируются через 2 нед после острой первичной инфекции, достигая титра 1:1280, по данным непрямой иммунофлюоресценции, а класса G (IgG) — на неделю позже и достигают более высокого титра — 1:10240. Поскольку титр IgM быстро снижается и они исчезают через 4–6 нед, острая первичная HHV-6-инфекция диагностируется по наличию IgG (положительным считается титр выше 1:20). Синтез IgM возможен как при первичной, так и при реактивации латентной HHV-6-инфекции. Периодическая реактивация и активная персистентная HHV-6-инфекция у больных с дефектом иммунного ответа, как и при других герпесвирусных инфекциях, приводит к повышению титра вирусспецифических IgG, зачастую без соответствующего повышения титра IgМ.
Первичная HHV-6-инфекция у иммунокомпетентных лиц диагностируется на основании корреляции наличия и нарастания титров вирусспецифических IgG и IgМ с динамикой развития клинических проявлений заболевания. Серологическое исследование должно дополняться выделением вируса и/или обнаружением генома. При иммунных нарушениях и реактивации HHV-6-инфекции число таких геномнесущих клеток возрастает до 50–70, а обнаружение геномнесущих клеток в пределах 200-7500 свидетельствует о патогенетической связи реактивированной HHV-6-инфекции с заболеванием.
Клиника. Спектр заболеваний, связанных с HHV-6, довольно широк. Полиморфизм патологии зависит как от формы инфекции, так и от штаммовых различий вируса.
К заболеваниям, ассоциированным с первичной острой HHV-6-инфекцией, относятся: синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит); внезапная экзантема у новорожденных и более старших детей (roseola infantum exantema subitum); инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с ВЭБ-инфекцией; гистиоцитарный некротический лимфаденит (KiKuchi’s lymphadenitis).
Заболевания, ассоциированные с персистентной HHV-6-инфекцией, включают: лимфопролиферативные (иммунодефицит, лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация); злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома).
HHV-6 связывают с различными лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями, с внезапной экзантемой новорожденных, злокачественными новообразованиями, аутоиммунной патологией, некоторыми заболеваниями ЦНС и др. Реинфекция HHV-6 наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, СПИД и др.).
Доказана этиологическая роль HHV-6 в развитии внезапной экзантемы — широко распространенного заболевания детей в возрасте от 3 мес до 3 лет. В части случаев причиной молниеносной экзантемы является HHV-7. Инкубационный период заболевания — 5–15 дней. Заболевание характеризуется высокой лихорадкой (38,5–40°С) в течение 3–5 дней, в дальнейшем в течение 1–3 дней наблюдаются эритематозная или макулезная кожная сыпь, которая совпадает со снижением температуры. Около половины всех случаев первой в жизни лихорадки новорожденных связаны с первичным инфицированием HHV-6.
С развитием экзантемы связывают преимущественно вариант HHV-6В. В период лихорадки (и даже перед этим) вирус присутствует в CD4+-клетках; в это время выделить вирус из крови больных удается более чем в 90% случаев.
Антитела к HHV-6 отсутствуют в острой фазе болезни и начинают определяться в большинстве случаев на 6–8-й день от начала заболевания. IgM-антитела выделяются на 5-й день лихорадки и обнаруживаются в течение 2–3 нед. IgG-антитела появляются на 7-й день, достигая максимума через 2–3 нед, и персистируют длительное время. Обычно заболевание заканчивается без осложнений, но описаны клинические случаи манифестной инфекции с различными симптомами: лихорадка выше 40°С, воспаление барабанной перепонки, респираторные и гастроинтестинальные симптомы, неврологические осложнения (энцефалиты, менингоэнцефалиты, асептический менингит, судороги с последующей эпилепсией); имеются сообщения о протекании первичной HHV-6-инфекции с гепатоспленомегалией, фатальным фульминантным гепатитом, фатальной диссеминированной инфекцией.
Потенциальная онкогенность HHV-6 и роль в характеризующемся множеством стадий процессе онкогенеза подтверждается следующими фактами. HHV-6 активирует онкопротеины Е6 и Е7 вируса папилломы человека при цервикальной карциноме. ДНК HHV-6 способна индуцировать неопластическую трансформацию клеток NIH3T3 in vitro и на животных моделях.
При анализе образцов слюны от больных назофарингеальной карциномой, методом ПЦР в ряде случаев выявлена ДНК HHV-6. У этих же больных было отмечено достоверное повышение титров антител к HHV-6 класса IgG и, в отличие от здоровой популяции, найдены антитела класса IgA. Таким образом, можно полагать, что наличие антител класса IgA к HHV-6 может служить признаком назофарингеальной карциномы.
Методом ПЦР, гибридизации in situ, ДНК HHV-6 была идентифицирована в тканях и клетках биопсийных образцов ходжкинских, смешанных В- и Т-клеточных неходжкинских лимфом, при ангиоиммунобластоидной лимфаденопатии, африканской лимфоме Беркитта, Т-клеточной острой лимфобластоидной лейкемии, лимфогранулематозе, инфекционном мононуклеозе, не связанном с ВЭБ, и ряде других лимфопролиферативных заболеваний.
Роль HHV-6 в возникновении синдрома хронической усталости обсуждается различными авторами, однако доказательства, которые приводятся в подтверждение этой гипотезы, неоднозначны.
Позднее вирус с аналогичными характеристиками был выделен другими исследователями.
При электронно-микроскопическом исследовании ультратонких срезов клеток, инфицированных HHV-7, выявлены типичные для герпесвируса вирионы диаметром до 170 нм, ДНК 150Кб. Вирионы содержали электронно-плотное цилиндрическое ядро, капсид, тегумент и внешнюю оболочку и имели значительное морфологическое сходство с HHV-6. Гибридизационный анализ показал, что ДНК HHV-7 отличается от ДНК вируса простого герпеса, ВЭБ, опоясывающего лишая и ЦМВ. В то же время ДНК ЦМВ имеет ограниченную перекрестную гибридизацию с ДНК HHV-7 (гомология находится на уровне 36%). Несколько большее сходство выявлено между ДНК HHV и ДНК HHV-7 (по разным данным, гомология находится на уровне 57,5–58,8%). Однако на основании ряда критериев можно сделать вывод, что речь идет о разных вирусах, а не о различных штаммах одного вируса. К настоящему времени HHV-7 классифицируется как член подсемейства β-герпесвирусов.
Распространенность инфекции и пути ее передачи неизвестны. Имеются данные и о выделении HHV-7 из слюны инфицированных, а также персистенции вируса в Т-лимфоцитах, в связи с чем предполагается возможность наличия воздушно-капельного пути передачи инфекции, особенно у детей раннего возраста, и передачи инфекции при переливании крови и ее компонентов. Для выделения и идентификации HHV-7 используют культуру мононуклеаров периферической крови, метод непрямой иммунофлюоресценции, электронной микроскопии, молекулярной гибридизации и сиквенс-анализа ДНК.
Значение HHV-7 в патологии не изучено. HHV-7 ассоциируется с лимфопролиферативными заболеваниями, синдромами хронической усталости и иммунодефицита.
Как самостоятельное заболевание синдром хронической усталости впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control–CDC, Атланта, США). Поводом для этого послужило внезапное увеличение в штате Невада в 1984 г. числа больных, жалующихся на постоянную усталость, сопровождающуюся рядом соматических и психологических симптомов — при отсутстви видимой причины заболевания. Подобные вспышки заболевания наблюдались и раньше: в Лос-Анжелесе в 1934 г., в Исландии в 1948 г., в Лондоне в 1955 г., во Флориде в 1956 г. Работы по изучению синдрома хронической усталости в США возглавили P. Cheney и D. Peterson. Вскоре в США были открыты специальные клиники для этих больных и создана Национальная ассоциация. Данное заболевание в настоящее время изучается также в Великобритании, Германии, Австралии, Японии и других странах.
В опубликованном CDC в марте 1988 г. в журнале «Annals of Internal Medicine» докладе были сформулированы диагностические критерии (большие и малые) синдрома хронической усталости. Этот диагностический комплекс подвергался пересмотру в 1991, 1992, 1994 гг. К большим (обязательным) диагностическим критериям относят наблюдающиеся в течение не менее 6 мес у ранее здоровых людей постоянную усталость и снижение работоспособности на 50% и более. Вторым обязательным критерием является отсутствие заболеваний или других причин, которые могут вызвать такое состояние.
Малые критерии можно объединить в несколько групп. Первая из них включает симптомы, отражающие наличие хронического инфекционного процесса: субфебрильная температура, хронический фарингит, увеличение лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных), мышечные и суставные боли. Вторая группа — психические и психологические проблемы: нарушение сна (гипо- или гиперсомния), снижение памяти, повышенная раздражительность, снижение интеллекта, невозможность концентрации внимания, депрессия и т. д.). Третью группу составили симптомы вегетативно-эндокринной дисфункции: быстрое изменение массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, аритмия, дизурия, быстрая физическая утомляемость с последующей продолжительной (более 24 ч) усталостью и др. Четвертая группа объединяет симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю и некоторым другим факторам.
Согласно диагностическим критериям 1994 г., диагноз синдрома хронической усталости считается достоверным, если у больного выявлены два обязательных критерия и четыре признака из приведенных ниже восьми дополнительных (которые также наблюдаются не менее 6 мес): нарушение памяти или концентрации внимания; фарингит; болезненные шейные лимфатические узлы; мышечные боли; полиартралгии; необычная, новая для больного головная боль; неосвежающий сон; недомогание после физического напряжения.
Распространенность синдрома хронической усталости, по данным большинства исследователей, в разных странах и социально-демографических группах приблизительно одинакова. Заболеванию подвержены люди любого возраста, однако замечено, что женщины в возрасте 25–49 лет болеют чаще, чем мужчины.
Предполагается, что HHV-7 может быть причиной exanthema subitum, но не прямо, а опосредованно, за счет реактивации HHV-6 из латентного состояния. HHV-7 селективно тропен к CD+-Т-клеткам. Показано что вирус инфицирует CD4+ в 42%, а CD8+ в 4% случаев. При взаимодействии HHV-7 и HIV ВИЧ появляется конкурирующий эффект за очередность инфицирования CD+-лимфоцитов.
HHV-8 — это герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KS). Был недавно открыт и идентифицирован молекулярным клонированием с использованием тканей саркомы Капоши. KS — многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения с преимущественным поражением кожных покровов и вовлечением внутренных огранов и лимфатических узлов. Выделяют четыре различные эпидемиологические формы KS: классическая, африканская, ятрогенная и СПИД-ассоциированная KS. HHV-8 подразделяют на три варианта: А, В и С — на основании различий в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома.
Вариант А связывают с классической KS и со СПИД-ассоциированными поражениями кожи и внутренних органов, а В и С — с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомами, генерализованными лимфаденопатиями, болезнью Кастлемана).
Вирусная теория развития KS первые была выдвинута в 1967 г. B. MacKinney, изучавшим ее эпидемиологию у жителей Африки. В дальнейшем эту концепцию поддержали многие другие ученые, предполагавшие причастность к этому заболеванию вирусов группы Herpes: ВЭБ, ЦМВ в ассоциации с вирусом простого герпеса 1-го и 2-го иммунотипа, также вируса Т-клеточной лимфомы человека (HTLV).
Новый этап в понимании роли вирусов в развитии KS наступил в 1994 г., когда Y. Chang и соавторы обнаружили в ПЦР с использованием синтезированного ими праймера KS 330233 присутствие уникальной ДНК-последовательности в геноме опухолевых клеток, выделенных из биоптата очагов поражений кожи больного со СПИД-ассоциированным типом KS.
С учетом высокой частоты обнаружения HHV-8 в клетках очагов поражений KS, данных эпидемиологических исследований (обнаружение HHV-8 в очагах поражений больных различными типами KS как из эндемичных, так и неэндемичных регионов), а также подтверждения трансформирующего потенциала некоторых его генов, этот вирус в настоящее время рассматривается как наиболее вероятный кандидат на роль этиологического фактора данного заболевания. Это подтверждается и биологическими свойствами HHV-8: было установлено, что он кодирует белки, контролирующие рост и пролиферацию клеток, и обладает генетическим сродством по отношению к представителям подсемейства радиновирусов, обладающих трансформирующими свойствами. Этиологическая роль HHV-8 в развитии KS также была подтверждена в России. Причем сывороточные антитела к этому вирусу у здоровых доноров из России обнаруживались в 9,6% случаев.
Данные подтверждают возможность персистенции вируса в группах здоровых лиц и его активации в условиях иммуносупресии.
Высокая частота выявления HHV-8 в эякуляте здоровых доноров жителей Италии, которая также является эндемичным по KS регионом, не исключает возможности полового пути передачи данной инфекции. В связи с этим представляют интерес данные S. Lin и соавторов (1995), показавших, что у 13 из 30 ВИЧ-позитивных пациентов с наличием в эякуляте HHV-8 в течение 5 лет развилась KS, тогда как в эякуляте 30 ВИЧ-негативных пациентов без HHV-8 в те же сроки наблюдения KS не развилась ни в одном случае. Проведенные исследования отечественных авторов и полученные ими данные свидетельствуют о том, что ткани урогенитального тракта в некоторых случаях могут быть местом латенции HHV-8. При этом высокая частота хронических воспалительных поражений мочеполовых органов в группе больных c KS должна рассматриваться в качестве фактора, нарушающего гематотестикулярный барьер и тем самым способствующего проникновению в эякулят клеток воспаления, включая инфицированные HHV-8 В-лимфоциты. Необходимо учитывать роль хронического воспаления в снижении общего иммунитета и местного иммунного контроля в тканях репродуктивной системы.Такое воспаление может приводить к активации персистирующего там HHV-8. Установлено, что до 10% вирусов HHV-8, выявляемых в очагах поражения KS, находятся в литической фазе, в связи с чем этот вирус должен с высокой частотой обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови. Однако HHV-8 в лимфоцитах периферической крови выявляется, как правило, только у больных с выраженной иммуносупрессией (СПИД-ассоциированным и иммуносупрессивным типом заболевания), тогда как у пациентов с другими типами KS инфицированные клетки содержатся в очагах поражения в эякуляте, а из крови, по-видимому, достаточно эффективно элиминируются. HHV-8 обнаруживали в эякуляте только при наличии у больных с KS хронического воспалительного процесса мочеполовых органов (хронический уретропростатит). Таким образом, эякулят у больных с KS является естественным резервуаром инфекции HHV-8. Инфицированные вирусом HHV-8 лимфоциты проникают в эякулят и сохраняются в нем в условиях аккумуляции CD8+ Т-лимфоцитов, ингибирующих иммунный ответ не только на сперматозоиды, но и на эти инфицированные клетки.
Вирус широко распространен в популяции: более 25% взрослого населения и 90% ВИЧ-инфицированных имеют антитела к литическим белкам HHV-8. HHV-8, как и ВЭБ или HVS, инфицирует в первую очередь лимфоциты и ассоциирован с клеточной трансформацией и иммортализацией. HHV-8 является возможным этиологическим агентом всех форм KS, связан с развитием некоторых В-клеточных лимфом, ангиоиммунобластоидной лимфаденопатии, болезни Кастлемана и ряда других лимфопролиферативных заболеваний.
Несмотря на большой арсенал антигерпетических препаратов терапия заболеваний, вызванных данными вирусами, представляет значительные трудности. Это обусловлено генотипическими особенностями возбудителя, длительной персистенцией вируса в организме, различной чувствительностью к препаратам. Исследования антивирусного действия некоторых препаратов показали, что HHV-6, 7, 8 малочувствительны к аналогам нуклеозидов. С определенным успехом в лечении были использованы ганцикловир и фоскарнет. Однако препаратов, которые были бы достаточно эффективны в лечении инфекции, вызванной HHV-6, 7, 8, пока не найдено.
Литература
Е. Г. Белова, кандидат медицинских наук, доцент
Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва