в моче печеночные ферменты что это такое
Биохимический анализ крови. Ферменты. Часть первая
Биохимический анализ крови. Ферменты. Часть первая
Что говорит биохимический анализ крови о ферментах и о жизнедеятельности нашего организма
Итак, в предыдущей статье мы выяснили, что по биохимическому анализу крови можно узнать обо всем, что творится в организме. Ну вот и откроем нашу книгу на главе «Ферменты». Они растворены в крови в мельчайших концентрациях, но почему определение именно их уровня иногда может стать решающим в постановке диагноза? Вообще, что это такое и какую роль они играют? Давайте разберемся.
Ферменты (энзимы) — это вещества белковой природы, которые ускоряют протекание тех или иных реакций обмена в организме в десятки, а то и сотни раз.
Без ферментов не обходится ни одна реакция. Причем каждый фермент способен воздействовать только на одну-единственную мишень, то есть для этой группы веществ характерна высокая специфичность. А еще он работает лишь в определенных условиях (кислая/щелочная среда, высокая/низкая температура). Каждый энзим состоит из так называемой белковой базы (апофермент) и активного центра (кофермент), который может иметь различное строение (ион, высоко/низкомолекулярный компонент). Собственно, именно активный центр и катализирует реакцию.
Так как вещество весьма специфично, то, само собой, у каждого фермента есть свой субстрат, который подходит ему, как замок ключу. Присоединяясь к субстрату, энзим при помощи активного центра «толкает» реакцию, после чего в итоге из субстрата образуется продукт, обладающий уже совершенно другими свойствами и необходимый организму для каких-либо следующих реакций.
А теперь представьте, что каждую минуту в вашем теле происходят миллионы биохимических взаимодействий… И во всех участвуют ферменты.
Есть ферменты, которые характерны для всех типов клеток и катализируют общие для них всех реакции. А есть ферменты, которые в наибольших количествах можно обнаружить только в определенных клетках определенных органов. Они и представляют диагностическую ценность, а, значит, ими и займемся. В первой части нашей «книги ферментов» мы поговорим о трансаминазах — отдельной и очень характерной группы ферментов.
Аланинаминотрансфераза (АлАТ, АЛТ)
Она относится к трансаминазам, то есть путем отщепления и переноса определенной аминокислоты (в данном случае аланина) превращает одну биологическую молекулу в другую.
Фермент производится внутри клеток, поэтому в норме в крови практически не определяется. Несмотря на то, что АЛТ есть и в клетках сердца, мышц, и в клетках почек, в больших количествах он синтезируется в печени, именно поэтому и представляя собой маркер острой клеточной патологии. Почему? При остром процессе клетки гибнут, а все, что было в их цитоплазме, выходит в кровеносное русло. Соответственно, мы и наблюдаем повышение концентрации АЛТ (и не только, но об этом позже), причем часто этот скачок очень значительный (в 5-10 раз).
Повышение АЛТ можно обнаружить уже за 1-4 недели до появления первых клинических признаков заболевания.
Норма : до 40 ед/л у мужчин, до 32 ед/л у женщин.
Повышение : может быть физиологическим (прием снотворных, оральных контрацептивов, эхинацеи, валерианы, нестероидных противовоспалительных средств; сильные физические нагрузки; у подростков в период активного роста), а может наблюдаться при заболеваниях, приводящих к разрушению клеток печени (острый гепатит, цирроз, рак печени, печеночные метастазы), при закупорке желчных протоков камнями (механическая или подпеченная желтуха), при введении гепатотоксичных препаратов (некоторые лекарства, отравление солями свинца), при массивных ожогах, при массивном инфаркте миокарда и повреждениях мышечной ткани. Также может наблюдаться у страдающих алкогольной зависимостью, жировым гепатозом или стеатозом (когда происходит перерождение печеночной ткани в жировую), у постоперационных больных.
Снижение : при крайне тяжелой степени цирроза в запущенной стадии, когда уже фактически не остается живых клеток, при дефиците витамина В6.
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ, АСТ)
Еще один фермент из класса трансаминаз, теперь уже переносящий с молекулы на молекулу аспартат. Так же, как и АЛТ, он находится внутри клеток в цитоплазме и митохондриях, а при клеточной деструкции выделяется в кровь. Наибольшая активность АСТ зарегистрирована в печени, сердце, мышцах и почках.
Концентрация фермента в крови повышается в 5-10 раз при острых печеночных патологиях, в 4-5 раз при инфаркте миокарда. В последнем случае она сохраняется до 5 дней и затем должна снижаться. Если снижения не происходит или отмечается дальнейшее увеличение, это говорит о неблагоприятном для пациента прогнозе — расширении области некроза миокарда.
Норма : 15-31 ед/л для мужчин, 20-40 ед/л для женщин.
Снижение : крайняя степень цирроза, дефицит витамина В6.
Гамма-глутамилтрансфераза (гамма-глутамилтранспептидаза, ГГТ)
Очередной фермент из класса трансаминаз, изменяет биомолекулы благодаря переносу с одной на другую аминокислоты глутамина. В большой степени участвует в обмене жиров, отвечая за преобразование холестерина и триглицеридов. Это главный маркер застоя желчи.
ГГТ — также внутриклеточный фермент, и его повышение характерно для деструктивных клеточных процессов. В отличие от двух первых ферментов, наибольшее количество ГГТ содержится в органах желудочно-кишечного тракта: печени, поджелудочной железе и чуть меньше — в почках.
Норма : до 50 ед/л для мужчин, до 32 ед/л для женщин.
Повышение : при поражениях печени (острый/хронический гепатит, цирроз, алкогольная интоксикация, обтурация камнями желчных путей, злокачественные опухоли печени), при поражениях поджелудочной железы (острый/хронический панкреатит, сахарный диабет, панкреонекроз, рак), при поражениях почек (обострение гломерулонефрита и пиелонефрита), также может встречаться при инфекционном мононуклеозе, гипертиреозе, раке простаты, иногда отмечают при сердечной недостаточности из-за нарушения работы почек.
Снижение : при приеме оральных контрацептивов, эстрогенов, из-за низкой физической активности, вегетарианства, при гипотиреозе.
Печень под угрозой
Считается, что есть безопасные дозы алкоголя и в интернете можно найти нормы, как будто рекомендуемые всемирной организацией здравоохранения. На самом деле ВОЗ предупреждает, что безопасной дозы алкоголя не существует.
Нередко человек просто не догадывается о проблемах с печенью, поскольку этот орган весьма терпелив – и пока основательно не пострадает, старается ничем не выдать имеющихся проблем. Поэтому лучше периодически проверять состояние печени.
Будет ли печень болеть, если превышать безопасную норму употребления алкоголя?
Поскольку в печени нет нервных окончаний, она долгое время «помалкивает». Неприятные ощущения тяжести в правом подреберье, боли и дискомфорт могут появиться из-за растяжения капсулы печени, когда ее размеры увеличиваются. Что касается желтухи, кожного зуда, темной мочи и светлого кала, то эти симптомы могут быть признаками гепатита – повреждения и воспаления клеток печени инфекционного или токсического происхождения. Более частый симптом заболеваний печени – это упадок сил и повышенная усталость, но поскольку такой признак может быть при многих других заболеваниях. Если тягостные симптомы беспокоят, то нужно обследоваться. Особенно важно это делать тем, кто не придерживается принципов здорового образа жизни или вынужден длительно принимать лекарства.
Как не упустить болезнь печени? Какие анализы надо сдавать регулярно?
Различных тестов на болезни печени много. Какой анализ самый точный?
Анализы крови на общий, прямой и непрямой билирубин служат важным маркером оценки функции печени. Их обычно назначают при появлении желтухи, а также при подозрении на заболевания печени (например, гепатит).
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) – это фермент печеночных клеток. При повреждении клеток печени, уровень АЛТ в крови поднимается. Причем, это происходит задолго до появления желтухи. Существенное (более, чем в 10 раз) повышение уровня АЛТ обычно связано либо с острым вирусным гепатитом, либо с острым токсическим поражением печени. Умеренный рост АЛТ (в несколько раз) характерен для хронических вирусных гепатитов, нарушения оттока желчи и хронических заболеваний гепато-билиарной зоны, а также злоупотребления алкоголем и поражений печени при инфекционных заболеваниях.
Второй фермент–аспартатаминотрансфераза (АСТ) – менее показателен, но важен в комплексной диагностике функции печени. Его обычно назначают вместе с анализом на АЛТ.
Повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) может наблюдаться при нарушении оттока желчи и других заболеваниях печени, а также при любых формах холестаза (затруднения желчеотделения).
ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза) — фермент, участвующий в метаболизме аминокислот. Его повышенная концентрация в сыворотке крови чаще всего является маркером затруднения оттока желчи, а также интоксикации, вызванной алкоголем или лекарственными препаратами. Анализ крови на ГГТ важен для диагностики многих заболеваний печени.
Почему нет одного теста, для оценки функции печени всегда предлагают сдать комплекс анализов?
Оценка функций печени и желтуха. Печеночная недостаточность
Желтуха
Определение. Желтая пигментация кожи в результате повышения содержания билирубина в сыворотке крови (иктеричность); часто легче различима на склерах. Желтуха и иктеричность склер заметны клинически при уровне сывороточного билирубина 34-43 мкмоль/л (20-25 мг/л) — примерно в 2 раза выше нормы; желтая окраска кожи также отмечается при повышении содержания каротина сыворотки, но не сопровождается пигментацией склер.
Метаболизм билирубина. Билирубин — основной продукт распада гемоглобина, высвобождающегося из стареющих эритроцитов. Первоначально он связывается с альбумином, переносится в печень, конъюгирует с помощью глюкуронилтрансферазы, превращаясь в водорастворимую форму (глюкуронид), экскретируется желчью и превращается в уробилиноген в кишечнике. Уробилиноген в основном выделяется с калом; небольшая его часть реабсорбируется и выводится через почки. Билирубин фильтруется почками только в конъюгированной форме («прямой» билирубин); таким образом, повышение уровня прямого билирубина в сыворотке крови связано с билирубинурией. Повышенные продукция и экскреция билирубина (даже без гипербилирубинемии, например, при гемолизе) ведут к повышению в моче содержания уробилиногена.
Этиология. Гипербилирубинемия возникает в результате:
Нарушение траспорта билирубина в печени часто сопровождается зудом, возможно, в результате уменьшения желчной экскреции и увеличения отложения солей в коже; перечисленное включает все причины конъюгационной гипербилирубинемии за исключением синдрома Дабина-Джонсона, Ротора и доброкачественного семейного холестаза, когда нарушена только экскреция билирубина.
Диагностика. Важно определить, чем обусловлена Гипербилирубинемия: конъюгированным или неконъюгированным билирубином (см. табл. 221). Гипербилирубинемия за счет конъюгированного (прямого) билирубина обычно результат поражения печеночных клеток (паренхимы), холестаза (внутрипеченочной обструкции) или внепеченочной обструкции. Клиническое обследование включает анамнез (обратить внимание на длительность желтухи, зуд, сопутствующие боли, лихорадку, похудание, факторы риска парентерального заражения, медикаменты, алкоголь, сведения о путешествиях, операциях, беременности), физикальное исследование (увеличение печени, болезненность при пальпации, пальпируемый желчный пузырь, спленомегалия, гинекомастия, атрофия яичек), результаты биохимических печеночных проб (см. ниже), клинический анализ крови. Если печеночные пробы говорят
Таблице 221 Причины гипербилирубинемии
Преимущественно неконъюгированный (непрямой) билирубин
Преимущественно конъюгированный (прямой) билирубин
Гепатомегалия
Определение. Если размер печени по 1. medioclavicularis dextra превышает 12 сд или пальпируется левая доля в эпигастральной области, говорят об увеличении пе чени. Важно исключить опущение печени (например, при ХОБЛ или вздутии пра вого легкого) или расположение в правом верхнем квадранте других тканей (уве лишенный желчный пузырь, опухоль почки или кишки). Размеры печени лучше он Ределить посредством КТ или У ЗИ. Важно оценить контуры и рисунок ткани орган; Увеличение тех или иных участков ткани; «каменистая» консистенция предполагает наличие опухоли; боль при пальпации говорит о воспалении (гепатит) или быстром увеличении размеров органа (недостаточность правого сердца, болезнь Бадда — Киари, жировая инфильтрация).
Печень при циррозе обычно плотна и узловата, часто увеличена (за исключением финала болезни). Пульсация нередко вызвана трикуспидальной регургитацией. При аускультации печени артериальный шум или шум трения указывают на опухоль. Портальная гипертензия иногда сопровождается длительным венозным шумом (табл. 222).
Таблица 222 Важнейшие причины гепатомегалии
Биохимические функциональные печеночные пробы
Используются для оценки функционального состояния печени и дифференциальной диагностики ее поражения (воспалительное, инфильтративное, метаболическое, сосудистое, гепатобилиарное) (табл. 223).
Билирубин. Позволяет судить о поглотительной, метаболической (конъюгация) и экскреторной функциях печени; конъюгированную фракцию (прямую) отличают от неконъюгированной с помощью биохимического исследования (см. табл. 221).
Аминотрансферазы. Аспартатаминотрансфераза (АсАТ) и аланинаминотрансфераза (АлАТ) * — чувствительные индикаторы целости клеток печени, их наибольший подъем происходит при некрозе клеток печени (вирусный гепатит, токсическое поражение печени, циркуляторный коллапс, острая обструкция печеночных вен), иногда при внезапной обструкции желчных путей (камень); активность аминотрансфераз слабо коррелирует с тяжестью болезни; меньшие отклонения отмечены при холестатическом, цирротическом и инфильтративном процессах; АлАТ более специфична для поражения печени, в то время как АсАТ обнаруживается и в скелетной мускулатуре; алкогольное поражение печени ведет к умеренному повышению АсАТ в большей степени, чем АлАТ.
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). ** Менее специфичный показатель целости печеночных клеток, мало ценен для диагностики поражений печени.
Щелочная фосфатаза (ЩФ). *** Чувствительный показатель холестаза, обструкции желчных путей (повышается быстрее, чем билирубин сыворотки) и инфильтрации печени; специфичность невысока изза широкого распространения в других тканях; активность ЩФ в крови также высока у детей, при беременности и поражении костей; специфические тканевые изоферменты можно дифференцировать по различию в термостабильности (печеночные ферменты устойчивы в тех условиях, когда активность ферментов костной ткани резко падает).
Таблица 223 Нарушения печеночных проб
Инструментальные методы исследования гепатобилиарной системы
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Быстрый, неинвазивный метод исследования органов брюшной полости; относительно недорог, оборудование портативное; интерпретация данных зависит от опыта эксперта; метод особенно ценен для выявления расширения желчных протоков и камней в желчном пузыре (> 95 %); менее чувствителен для камней в желчных протоках (примерно 40 %); максимально чувствителен в выявлении асцита; умеренно — в исследовании внутрипеченочных образований, дает отличные результаты при дифференциальной диагностике плотных и кистозных образований; полезен при проведении чрескожной пункционной биопсии неясного поражения печени; допплерультрасонография позволяет определить наличие и объем кровотока в воротной, печеночных венах и портосистемных шунтах; визуализация улучшается при асците и ухудшается при наличии кишечного газа; эндоскопическая ультрасонография менее зависит от кишечного газа и позволяет определить глубину прорастания опухолью кишечной стенки.
Компьютерная томография (КТ). Особенно эффективна в определении, дифференциации и проведении чрескожной пункционной биопсии тканей в брюшной полости, кист, участков лимфаденопатии; изображение улучшается при внутривенном или внутрикишечном контрастировании и ухудшается в присутствии кишечного газа; метод менее чувствителен, чем УЗИ, для выявления камней в желчном пузыре при холедохолитиазе; может быть применен при некоторых диффузных поражениях печени (жировая инфильтрация, перегрузка железом).
Магнитнорезонансная томография (МРТ) наиболее чувствительна в диагностике поражения печеночной ткани и кист; позволяет отличать гемангиомы от опухолей печени; очень точный неинвазивный метод оценки проходимости печеночных И воротной вен, сосудистых нарушений при росте опухоли; полезен для мониторирования отложений железа и меди в печени (гемохроматоз, болезнь Вильсона).
Радионуклидное сканирование. Некоторые методики сканирования позволяют с высокой чувствительностью оценить экскрецию желчи (HID A, PIPIDA, DISIDA), изменения в паренхиме печени (технеций серный коллоидный для сканирования печени или селезенки), воспалительные и опухолевые процессы (сканирование с галлием); методика HIDA и др. эффективна в оценке билиарной проходимости и исключения острого холецистита; сканирование с коллоидом, КТ и МРТ одинаково чувствительны в выявлении опухолей и метастазов печени; коллоидное сканирование позволяет точно определить размеры селезенки и достаточно точно определить признаки цирроза и портальной гипертензии; метод комбинированного сканирования с коллоидом печени и легкого чувствителен для оценки поддиафрагмального (надпеченочного) абсцесса.
Холангиография. Наиболее чувствительный метод выявления камней, опухолей в желчных ходах, склерозирующего холангита, кист общего желчного протока, свищей и других поражений желчевыводящих путей. Холангиография может быть выполнена эндоскопически или чрескожно (через ткань печени), позволяет получить пробы желчи и эпителия желчных ходов для цитологического и культурального исследования; дает возможность ввести катетер для дренирования желчи, расширить стриктуры, растворить желчные камни; эндоскопический метод дает возможность провести манометрию сфинктера Одди, сфинктеротомию, удалить камень.
Ангиография. Наиболее точный метод определения портального давления, оценки наличия и направления кровотока в воротной и печеночных венах; высоко чувствителен для выявления небольших сосудистых поражений и опухолей печени (особенно первичной карциномы); является «золотым стандартом» для дифференцирования плотных опухолей от гемангиом; наиболее точный метод для изучения сосудистой анатомии при подготовке к сложной гепатобилиарной операции (портосистемное шунтирование, реконструкция желчных ходов) и для определения возможности резекции опухолей, исходящих из гепатобилиарной системы и поджелудочной железы.
Когда желудку и кишечнику не хватает ферментов
Основным инструментом пищеварения являются ферменты, именно они выполняют всю основную работу. Логично, что при их недостатке процесс пищеварения нарушается, и организм начинает нам сообщать о проблемах, сигнализируя различными симптомами. Такие привычные всем симптомы как изжога, тяжесть в животе, боль, метеоризм, диарея или запор – являются прямым указанием на проблемы с пищеварением.
Ферменты поджелудочной железы – виды и функции
Пора узнать, что представляют собой ферменты, и как они влияют на пищеварение. Ферменты поджелудочной железы – это белковые комплексы или катализаторы, основной задачей которых является расщепление питательных веществ на простые, легкоусвояемые соединения. Таким образом, организм легко усваивает все необходимые элементы и витамины.
Какие ферменты вырабатывает поджелудочная железа и какие у них функции?
Особо интересно то, что организм может регулировать выработку тех или иных ферментов в зависимости от характера потребляемой пищи. То есть, если вы потребляете много хлебобулочных изделий, то упор в выработке будет сделан на амилазе, если потребляется жирная пища, то поджелудочная железа отправит в кишечник больше липазы.
Кажется, что работа полностью налажена, и сбоев быть не может. Но сбои случаются и достаточно часто: слишком тонкий механизм работы, который легко нарушить. Даже большой приём пищи с преобладанием жиров может сломать систему, и поджелудочная железа не сможет обеспечить нужное количество ферментов.
Появление проблем с пищеварением
Мы выяснили, что проблемы с пищеварением могут возникать из-за недостатка ферментов. Существует два основных механизма, при которых организму не хватает ферментов поджелудочной железы. В первом варианте проблема с выработкой ферментов кроется в самой поджелудочной железе, т.е. сам орган функционирует неправильно.
Во втором варианте нарушаются условия, при которых ферменты могут правильно работать. Подобное возможно в результате изменения кислотности среды кишечника, например, при воспалении или при изменении стандартной температуры окружения (36-37° С). Воспалительный процесс в кишечнике может возникать при различных состояниях: кишечные инфекции, аллергические реакции (пищевая аллергия, атопический дерматит).
Основные признаки нехватки ферментов поджелудочной железы
Выявить недостаток ферментов достаточно просто. Ключевыми симптомами являются тяжесть после еды, чувство распирания в животе и дискомфорт в животе. Нередко эти симптомы сопровождаются вздутием, урчанием, метеоризмом, диареей. Чаще всего такие симптомы могут возникать в рядовых ситуациях: при употреблении тяжелой, жирной пищи или при переедании, когда удержаться от множества вкусных блюд попросту не удалось. В этом случае не стоит бояться неполадок с поджелудочной железой или других заболеваний ЖКТ. Поджелудочная железа просто не справляется с большим объемом работы, и ей может потребоваться помощь.
Если нехватка ферментов и проблемы с пищеварением сохраняются длительное время, то это не остается незаметным для организма. Симптомы могут усугубляться и носить уже не эпизодический, а регулярный характер. Постоянная диарея дает старт авитаминозу, могут развиваться: белково-энергетическая недостаточность и обезвоживание во всем организме. Может наблюдаться значительное снижение массы тела. Помимо этого при тяжелых стадиях могут наблюдаться следующие симптомы недостатка ферментов поджелудочной железы 8 :
Поддержание пищеварения и лечение ферментной недостаточности
При проблемах с пищеварением могут помочь ферментные препараты (чаще они называются препаратами для улучшения пищеварения), основная задача которых компенсировать нехватку собственных ферментов в организме. Не зря такая терапия называется «ферментозаместительная». Критически важно, чтобы ферментный препарат максимально точно «имитировал» физиологический процесс.
На сегодняшний момент существуют различные препараты для улучшения пищеварения. Как же ориентироваться в многообразии средств и сделать правильный выбор?
Эффективный ферментный препарат должен соответствовать следующим критериям 5,6 :
Печеночные ферменты
Печеночные ферменты – это важнейшие компоненты большинства биохимических реакций, протекающих в организме человека. Уровень каждого из ферментов может с высокой степенью точности указывать на развитие патологического процесса как в самой печени, так и в других системах и органах.
Виды печеночных ферментов
Все ферменты печени можно разделить на три большие группы.
Экскреторные. Эти ферменты синтезируются преимущественно в самой печени и выводятся из нее вместе с желчью. При оценке уровня секреторных ферментов, в частности щелочной фосфатазы, можно проверить качество секреции желчи и функции желчного пузыря и желчевыводящих протоков.
Секреторные. Ферменты этой группы вырабатываются в печени, но выделяются в плазму крови, в которой начинают выполнять определенные функции. Так, уровень протромбиназы и холинэстеразы в крови важен для поддержания правильных показателей свертываемости крови.
Индикаторные. Такие ферменты вырабатываются или выделяются в кровь только при определенных обстоятельствах. Это делает их незаменимыми при диагностике ряда заболеваний. Так, уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и пр. и их соотношение важны для оценки степени поражения тканей печени воспалительным или инфекционным процессом, служат ценным диагностическим критерием для выявления скрытых кровотечений, инфаркта и пр.
Уровень печеночных ферментов может варьироваться при определенных обстоятельствах. Так, незначительное их повышение наблюдается при длительном курсе лечения некоторыми лекарственными препаратами, после употребления алкоголя, при преимущественно жирной пище в рационе и пр.
Уровень печеночных ферментов и их соотношение в крови исследуются лабораторными методами, после чего врач определяет дальнейшее направление диагностики.
Фосфоглив* —
1. Настоящая информация основана на исследованиях, проводимых ООО «Ипсос Комкон», и действительна по состоянию на декабрь 2016 года
2. Распоряжение правительства РФ от 28 декабря 2016 г. № 2885-р «Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2017 год»
3. Ивашкин В.Т., Бакулин И.Г., Богомолов П.О., Мациевич М.В. и др., 2017 г.
4. Бакулин И.Г., Бохан Н.А., Богомолов П.О., Гейвандова Н.И. и др., 2017 г.
5. Буеверов А.О., 2014 г.
6. Филимонкова Н.Н., Воробьева Ю.В., Топычканова Е.П., 2013 г.
7. Новикова Т.И., Новиков В.С., 2011 г.
8. Приказ МЗ РФ от 10.11.2011 г. № 1340н «Об утверждении Перечня лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи»
9. Приказ Минздрава РФ от 09.11.2012 N 772н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при других заболеваниях печени»
10. Инструкция по медицинскому применению
11. И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, В.М. Волынкина и соавторы, 2009г.