Лактоферрин или колострум что лучше
Лактоферрин или колострум что лучше
Техногенное воздействие, гиподинамический образ жизни и ряд других объективных причин диктуют необходимость создания продуктов для профилактики различных заболеваний, укрепления защитных функций организма к антропогенным факторам и снижения риска воздействия вредных веществ за счет использования при их производстве природных иммуностимуляторов [2].
Биологическое действие колострума формируется за счет иммунопротекторного (особенно в отношении защиты от инфекции слизистых желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы), иммунорегулирующего при аутоиммунных заболеваниях и аллергических состояниях, защищающего, восстанавливающего слизистую желудочно-кишечного тракта, а также питательного, регенерационного, омолаживающего характера. Колострум имеет все необходимые компоненты для организма человека, но особенно уникальным составом обладают белки [6].
Установлено также, что частицы казеина колострума в процессе свертывания в желудке образуют нежные, мелкие, легко перевариваемые хлопья. Аминокислотный состав колострума представлен уникальным составом в виде триптофана, метионина, гистидина, лейцина и цистина, обеспечивающим интенсивные процессы роста и развития новорожденного. Исследования последних лет позволили выявить в колоструме аминокислоту таурин, которой придается большое значение как фактору модулятора роста, определяющему структурную и функциональную целостность клеточных мембран. Помимо таурина к модуляторам роста относят этаноламин, фосфоэтаноламин, а также гормоноподобные белки, которые играют значительную роль в обеспечении роста нервных клеток, а также эпидермального покрова [3, 6].
В колоструме содержится большой комплекс иммунологически активных веществ и клеточных компонентов, обеспечивающих необходимый уровень защиты от инфекционных агентов. Прежде всего, это IgA, IgG, IgM.
Существует много возможностей для промышленного использования колострума. Необходимо отметить, что это ограниченный источник сырья, поскольку период его производства очень короткий. Трудно собрать большое количество колострума для индустриальной переработки, только в сезонный отел коров. Применение типичных для молочной промышленности способов переработки может привести к нарушению многих биологических характеристик колострума. По этим причинам лишь недавно сеть по сбору колострума развилась до размеров, которые обеспечивают его предсказуемое наличие. Из-за небольшого количества сырья рынок в значительной степени остается не развитым, за исключением пищевых добавок в форме таблеток или капсул. В целом производители продуктов питания не имеют ни опыта использования колострума как ингредиента, ни устойчивого спроса на него [7].
На основании вышесказанного, с учетом обширных терапевтических и лечебных свойств колострума, его уникального состава и свойств, была определена цель настоящих исследований.
На первом этапе исследования был изучен состав и физико-химические свойства колострума (таблица 1).
Таблица 1. Физико-химические и микробиологические показатели колострума
Чем лечат коронавирус: 8 перспективных препаратов
Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.
В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.
Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.
Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.
Что известно о COVID-19
COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.
В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.
Гидроксихлорохин и мефлохин
Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.
Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.
Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.
Лопинавир и ритонавир
Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.
Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.
Ремдесивир
Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.
APN01
Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.
Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.
Фавилавир (фавипиравир)
Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.
В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.
Рибавирин
Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.
Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.
В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.
Ивермектин
Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.
Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.
Нелфинавир
В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.
Что делать, пока нет вакцины
Комментарий эксперта
Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?
Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).
Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.
Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.
Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.
В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.
Как проводится симптоматическая терапия коронавируса?
К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.
Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.
Что можно принимать для профилактики коронавируса?
Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.
Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.
Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
Липосомальный лактоферрин как потенциальное средство профилактики и лечения COVID-19
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Цель исследования: изучение эффективности применения липосомального бычьего лактоферрина (ЛЛФ) для лечения COVID-19 у амбулаторных пациентов.
Материал и методы: было проведено проспективное обсервационное исследование с участием 75 пациентов с типичными симптомами COVID-19 с положительными результатами экспресс-теста на антитела IgM/IgG. Пациенты были изолированы и проходили лечение в домашних условиях с помощью дистанционных систем, обследовались 2 р./сут в течение 10 дней с последующим наблюдением до 1 мес. Биологически активную пищевую добавку сироп ЛЛФ (32 мг ЛЛФ / 10 мл + 12 мг витамина C) принимали перорально в 4–6 дозах в сутки в течение 10 дней. Кроме того, принимали раствор цинка в дозе 10 мг / 10 мл 2–3 р./сут. Была включена контрольная группа из 12 пациентов, которые принимали только ЛЛФ. Все члены семьи, контактировавшие с пациентами (256 человек), также получали половину этой дозы.
Результаты исследования: наиболее частыми жалобами у пациентов были значительно выраженная слабость (95%), нарушения обоняния и вкуса (88%), кашель (83%) и мышечные боли (67%). Пероральный прием ЛЛФ или ЛЛФ и раствора цинка сопровождался существенным улучшением состояния в течение первых 4–5 дней у всех пациентов. То же лечение в более низких дозах предотвратило заболевание у лиц, непосредственно контактировавших с больными.
Заключение: лактоферрин обладает противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами, которые могут быть важны для лечения инфекции COVID-19. Авторы пришли к выводу о потенциальной возможности применения ЛЛФ для профилактики и лечения COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, липосомальный бычий лактоферрин, вирусная инфекция, инфекции дыхательных путей, профилактика.
Для цитирования: Санмигель Г.С., Кочергина Ю., Альборс А. и др. Липосомальный лактоферрин как потенциальное средство профилактики и лечения COVID-19. РМЖ. 2020;9:39-44.
Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19
1 Dr. Serrano Dermatology Clinic, Valencia, Spain
2 Medical Department of Sesderma Laboratories, Valencia, Spain
3 Research Department of Sesderma Laboratories, Valencia, Spain
Aim: this study is aimed at evaluating the efficacy of bovine liposomal lactoferrin (LLF) for the treatment of COVID-19 on outpatient basis.
Patients and Methods: a prospective observational study was performed in 75 patients with typical symptoms of COVID-19 who tested positive to IgM/IgG rapid test. Patients were isolated and treated at home using remote systems, reviewed twice a day for 10 days, and followed up to 1 month. A liposomal bovine lactoferrin (LLF) nutritional syrup food supplement (32 mg of LF / 10 ml plus 12 mg of vitamin C) was administered orally in 4 to 6 doses per day for 10 days. In addition, a zinc solution was administered at the dose of 10 mg / 10 ml twice or three times a day. A control group of 12 patients who took only LLF was included. All family members in contact with patients (256 persons) were also treated with half of this dose.
Results: the most frequent symptoms in our patients were a very heavy sensation of tiredness or weakness (95%), alteration in the perception of smelling and taste (88%), cough (83%) and muscular pain (67%). Oral treatment with LLF and LLF + zinc solution allowed for significant improvement in 100% of patients within the first 4–5 days. Same treatment at lower dose prevented the disease in healthy persons directly related with the affected patients.
Conclusion: LF possess antiviral, immunomodulatory and anti-inflammatory effects which might be important for the treatment of COVID-19 infection. The authors concluded that there is a potential use of LLF for the prevention and treatment of COVID-19.
Keywords: COVID-19, liposomal bovine lactoferrin, viral infection, respiratory tract infection, prevention.
For citation: Serrano G., Kochergina I., Albors A. et al. Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19. RMJ. 2020;9:39–44 (translation into Russian).
Введение
Клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции (coronavirus disease 2019, COVID-19) являются лихорадка, слабость, головная боль, миалгия, одышка, сухой кашель, боли в животе, тошнота, рвота и диарея. При прогрессировании заболевания альвеолярное повреждение может постепенно привести к дыхательной недостаточности и к летальному исходу [1–3]. Лабораторные предикторы [4] неблагоприятных клинических исходов включают лимфопению (35–75% случаев), повышение СРБ (75–93% случаев), ЛДГ (27–92% случаев), СОЭ (до 85% случаев) и D-димера (36–43% случаев), а также снижение уровня сывороточного альбумина (50–98% случаев) и гемоглобина (41–50%). Изначально в многоцентровых клинических исследованиях, проведенных в Китае, в качестве методов лечения пневмонии, связанной с COVID-19, были предложены противовирусные препараты и гидроксихлорохин [5, 6]. Ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2) играет важнейшую роль в проникновении вируса в клетку и последующем развитии легочной инфекции (рис. 1) [7–15]. АПФ2 в значительной степени экспрессируется в эпителии ротовой полости, эпителии дыхательных путей, альвеолоцитах, энтероцитах тонкой кишки и щеточной каемке проксимальных почечных канальцев [10]. Локализация рецепторов АПФ2 связана со сродством к определенным тканям и патогенезом вирусной инфекции. Заражение SARS-CoV может вызывать инфекцию верхних дыхательных путей, но чаще всего — инфекцию нижних дыхательных путей. Передача инфекции COVID-19 происходит аналогично другим коронавирусам, в основном от человека к человеку. Тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой. В 2011 г. Lang et al. заявили, что лактоферрин (ЛФ) может быть потенциально эффективен при лечении ТОРС [7]. Однако до настоящего времени не было сообщений о клиническом применении ЛФ у пациентов с COVID-19. SARS-CoV — это оболочечный РНК-содержащий вирус с геномом длиной около 30000 нуклеотидов, он кодирует неструктурный репликазный комплекс и структурные белки, включая в т. ч. шиповидный (S), оболочечный (E) белки и белок S2, мембранный (M) и нуклеокапсидный (N) белки [7]. Шиповидный белок состоит из двух субъединиц: S1 опосредует связывание вируса с рецепторами на клетках-мишенях, и S2 отвечает за слияние вируса с клеточной мембраной и проникновение в клетку-хозяина [7]. АПФ2, металлопептидаза, является функциональным рецептором вируса, отвечает за связывание с белком S (рис. 1) и опосредует проникновение вируса в клетки-мишени [7].
Сегмент с аминокислотами 318–510 белка S1 является рецептор-связывающим доменом для рецептора АПФ2 [7]. У некоторых пациентов с инфекцией COVID-19 развивается интенсивный иммунный ответ «хозяин против вируса». Врожденный иммунный ответ играет важную роль в подавлении вирусной инфекции. Многие гены могут быть вовлечены во врожденный иммунный ответ, например гены, кодирующие синтез лактоферрина, S100A9 и липокалина 2, которые участвуют в клиренсе SARS-CoV [8, 9, 11]. Наблюдалась повышенная экспрессия гена ЛФ и сильное повышение уровня ЛФ (в 150 раз) у пациентов с SARS по сравнению со здоровыми добровольцами. Считается, что ЛФ может стимулировать активность NK-клеток и агрегацию и адгезию нейтрофилов [16, 17]. ЛФ является многофункциональным гликопротеином, присутствующим в различных жидкостях организма, включая грудное молоко, слюну, слезную жидкость, сперму, выделения из влагалища, бронхиальную слизь, секреторные жидкости желудочно-кишечного тракта и мочу, а также присутствует в нейтрофильных гранулах лейкоцитов [16]. ЛФ обладает противовирусной активностью в отношении ряда РНК- и ДНК-содержащих вирусов [18–23], которые используют молекулы клеточной мембраны, такие как гепарансульфат протеогликаны (ГСПГ), для проникновения в клетки. Эти молекулы являются первыми сайтами закрепления на поверхности клетки и помогают вирусу установить первичный контакт с клетками-хозяевами [7]. ЛФ может предотвращать интернализацию некоторых вирусов после связывания с ГСПГ, присутствующими в большинстве клеток [7]. Это свойство ЛФ обеспечивает защиту хозяина от вирусных инфекций. ЛФ играет важную защитную роль в иммунной защите хозяина от инвазии COVID-19.
Целью данного исследования явилось изучение эффективности применения липосомального бычьего лактоферрина (ЛЛФ) для лечения COVID-19 у амбулаторных пациентов.
Материал и методы
Для включения в исследование было отобрано 75 пациентов с COVID-19 с характерными симптомами заболевания и положительным результатом на SARS-CoV-2. Пациенты были изолированы и проходили лечение в домашних условиях с помощью дистанционных систем, обследовались ежедневно в течение 10 дней с последующим наблюдением до 1 мес. Диагноз был подтвержден экспресс-тестом цельной крови на антитела IgM/IgG к SARS-CoV-2 (экспресс-тест на антитела IgM/IgG к SARS-CoV-2 «Лиминг Био» (Liming Bio), Цзянсу, КНР). ЛЛФ (Lactyferrin™ Forte (Лактиферрин Форте)) питьевой («Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories, Валенсия, Испания), а также липосомальный цинк (ЛЦ) в форме сиропа (Zinc Defense (Цинк Дефенс)) «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories, Валенсия, Испания) вводили перорально по 4–6 доз в сутки. Принимали раствор липосомального цинка в дозе 10 мг / 10 мл 2–3 р./сут. Контрольная группа из 12 пациентов получала только ЛЛФ. Общая суточная доза ЛЛФ составляла от 256 до 384 мг/сут. Lactyferrin™ (Лактиферрин) содержит ЛФ (32 мг / 10 мл и витамин С 12 мг / 10 мл). Оба вещества являются гидрофильными, и их всасывание в желудке очень ограничено. Липосома с ее закрытой везикулярной системой с двойным фосфолипидным слоем может инкапсулировать как гидрофильные (ЛФ, витамин С, цинк), так и гидрофобные вещества.
Все члены семьи, контактировавшие с пациентами (256 человек), получали половину этой дозы. Пациенты с головной болью, сухим кашлем и заложенностью носа также применяли Lactyferrin (Лактиферрин), капли назальные, и Lactyferrin (Лактиферрин), спрей для полости рта, 4 р./сут соответственно. Также все пациенты с одышкой применяли ЛФ в лекарственной форме аэрозоль (SES Nanomist (СЕС Наномист), «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories)).
Состояние всех пациентов медицинская команда оценивала удаленно. Пациентов наблюдали ежедневно (не менее 2 р./сут) в течение 10 дней, а затем через 30 дней. Для каждого пациента в каждом случае симптомы оценивали по шкале от 0 до 3 баллов следующим образом: 0 баллов — отсутствие симптомов; 1 балл — легкая степень тяжести; 2 балла — умеренная степень тяжести; 3 балла — тяжелая степень. Вкус и запах оценивали по шкале от 0 до 5 баллов, где 0 баллов — отсутствие вкуса/запаха (агевзия/аносмия), а 5 баллов — отсутствие изменений вкуса/запаха.
Результаты исследования
В группе с комбинированным лечением (ЛЛФ + ЛЦ) медианный возраст пациентов составлял 42 года; 45% были женщины (контрольная группа была сопоставима по половозрастному составу пациентов). Во время наблюдения не было зарегистрировано летальных
исходов.
До начала лечения наиболее распространенными симптомами были слабость/утомляемость (94,44%), потеря обоняния (83,33%) и вкуса (88,89%), мышечная боль (66,67%), сухой кашель (61,11%), головная боль (55,56%), диарея (44,4%), насморк (33,33%), затрудненное дыхание (27,78%), заложенность носа (22,22%) и одинофагия (22,22%). Другие симптомы включали жар (38%), судороги (30%), бессонницу (50%), ночную ажитацию (30%), тошноту и сильную боль в животе, метеоризм, боль в горле (28%); 1 пациент жаловался на внезапное и сильное выпадение волос (1,3%). В таблице 1 указаны доли пациентов с различной выраженностью симптомов.
Через 48 ч от начала лечения пациенты сообщали о существенном облегчении симптомов. Уменьшились доли пациентов, испытывающих слабость и миалгию. Все пациенты с умеренной и тяжелой одышкой использовали ЛФ в форме аэрозоля в виде ингалятора Наномист (SES Nanomist (СЕС Наномист), «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories)). Существенного улучшения ощущения вкуса или обоняния через 48 ч не регистрировали (табл. 1). Улучшение ощущения вкуса и обоняния происходило медленнее по сравнению с остальными симптомами.
На 5-й день (через 120 ч) от начала лечения состояние всех участников продолжало улучшаться, однако значительного улучшения ощущения вкуса и обоняния не наступало. Восстановление обоняния и ощущения вкуса у пациентов происходило медленнее, чем купирование других симптомов заболевания (табл. 1).
Динамика основных симптомов
Сухой кашель (рис. 2): в начале исследования более половины пациентов предъявляли жалобы на сухой кашель. На фоне проводимой терапии количество пациентов с сухим кашлем существенно уменьшилось.
Затруднение дыхания: все пациенты, которые сообщили о затрудненном дыхании в начале исследования (день 0), сообщили об улучшении через 48 ч.
Миалгия (рис. 3): через 48 и 120 ч от начала лечения доля пациентов с мышечной болью, связанной с COVID-19, существенно снизилась.
Утомляемость (рис. 4): доля пациентов, которых беспокоила повышенная утомляемость и слабость, снизилась через 48 и 120 ч от начала лечения.
Головная боль (рис. 5): в день 0 более половины пациентов отмечали сильную головную боль; через 48 и 120 ч от начала терапии ни один из этих пациентов не предъявлял жалоб на головную боль.
Нарушение вкуса (рис. 6): исходно у большинства пациентов наблюдалась агевзия (полное отсутствие вкуса) или гипогевзия (частичное притупление вкусовых ощущений), только у 11,11% больных данный симптом отсутствовал. На фоне лечения отмечали прогрессирующее восстановление способности различать вкус пищи, и на 10-й день у всех пациентов нарушения восприятия вкуса пищи отсутствовали.
Нарушение обоняния (рис. 7): исходно аносмия (полное отсутствие обоняния) или гипосмия (частичное притупление обоняния) наблюдались у большинства пациентов. На фоне лечения отмечали прогрессирующее восстановление обоняния, и на 10-й день оно полностью восстановилось у 95% больных.
Результаты, полученные в контрольной группе приема ЛЛФ, были сопоставимы с результатами в основной группе.
Анализ этих результатов показал, что пероральный прием ЛЛФ и ЛЛФ + ЛЦ обеспечивает быстрое выздоровление у 100% пациентов в течение первых 4–5 дней. Такое же лечение, но в более низких дозах, по-видимому, оказывает потенциальное профилактическое действие в отношении COVID-19 у здоровых людей, непосредственно связанных с пациентами.
Важно отметить, что сочетание перорального и местного лечения обеспечило значимое облегчение головной боли и сухого кашля. У некоторых из этих пациентов наблюдалась заложенность носовых пазух. Пищевые добавки ЛЛФ и ЛЦ поддерживали и усиливали реакцию иммунной системы благодаря своим антиоксидантным, антибактериальным и противовирусным свойствам.
Обсуждение
Нарушения обоняния и вкусового восприятия преобладали в описанных случаях и возникали очень рано, отражая массивное проникновение вирусных частиц в слизистую оболочку полости рта и носоглотки. Эти симптомы были также описаны при ТОРС [19, 21, 24]. АПФ2, который является основным рецептором для COVID-19, в значительной степени экспрессируется в эпителии слизистой оболочки полости носа, ротовой полости, в эпителии корня языка, а также в глотке (вирус обладает значительной тропностью к данным тканям) [25]. Эти изменения могут рассматриваться как временное нарушение обоняния и вкусового восприятия и требуют дальнейшего наблюдения и изучения [19, 22, 26]. В данном исследовании у 28% пациентов наблюдалось затрудненное дыхание. В этих случаях пациенты применяли с помощью ингалятора липосомальный ЛФ в форме аэрозоля 4 р./сут. Ингаляции переносились хорошо. ЛФ является естественным компонентом бронхиальной слизи. Терапия липосомами в форме аэрозоля применяется в течение ряда лет и характеризуется удовлетворительным профилем безопасности [27–29]. Она использовалась в комбинации с рибавирином при инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом [30], и риновирусных инфекциях [29]. ЛФ является гидрофильным химическим веществом, которое благодаря своей инкапсуляции в фосфатидилхолиновые липосомы проявляет амфифильные свойства. ЛФ достигает достаточно высоких концентраций в ткани легких и обеспечивает отсроченное высвобождение ЛФ. Нанолипосома ЛФ имеет размер 100 нм, но при распылении в дыхательных путях ее размер уменьшается до 50 нм благодаря фильтру на отверстии изделия. Липосомы способны взаимодействовать с сурфактантом, а фосфатидилхолин (ФХ) может также оказывать выраженное противовоспалительное действие [17, 31, 32]. При COVID-19 возможны изменения количества и качества сурфактанта за счет уменьшения содержания фосфолипидов, что может приводить к ухудшению функции легких, как это происходит при хронической обструктивной болезни легких. При нарушении выработки сурфактанта альвеолы спадаются во время спокойного дыхания, что приводит к ухудшению легочного комплаенса. ЛФ представляет собой глобулярный белок, принадлежащий к семейству трансферринов и проявляющий большое сродство к ионам железа. ЛФ является защитным белком, содержащимся в грудном молоке, где он присутствует в относительно высокой концентрации (1 г/л), особенно на стадии выработки молозива (до 7 г/л). Он также присутствует в других жидкостях организма (слезная жидкость, сперма, влагалищное отделяемое, слюна, бронхиальная слизь и т. д.). ЛФ синтезируется нейтрофилами крови и различными типами клеток, включая некоторые ацинарные клетки. Уровни эндогенного ЛФ повышаются при инфекции и воспалении. ЛФ обладает антибактериальными и противовирусными свойствами, модулирует иммунную систему и защищает от воспаления кишечника [33].
В настоящем исследовании использовали липосомальный лактоферрин (ЛЛФ), зарегистрированный в качестве пищевой добавки Lactyferrin™ (Лактиферрин). У большинства пациентов ответ на лечение наблюдался в первые 3–4 дня приема препарата Lactyferrin™ (Лактиферрин), хотя рекомендованная продолжительность лечения составляла 10 дней. Лица, контактировавшие с пациентами, также получали половину лечебной дозы, что препятствовало развитию у них заболевания. Пищевая добавка на основе липосомального бычьего ЛФ, Lactyferrin™ Forte (Лактиферрин Форте) питьевой («Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories), Валенсия, Испания), зарегистрирована в Европейском союзе (Ирландия), а также одобрена к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) в качестве пищевой добавки. Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority) признает, что бычий ЛФ является пищевой добавкой с лекарственными свойствами и классифицируется как новый безопасный («в целом признанный безопасным») продукт питания, не имеющий противопоказаний. Суммарная доза неинкапсулированного ЛФ для взрослых колеблется от 1,4 до 3,4 г. Нами были разработаны липосомы на основе ФХ, который является биосовместимым и биоразлагаемым химическим веществом [17, 20, 31, 34]. ЛФ в свободном виде разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов (протеазы, пепсин); следовательно, биодоступность свободной формы очень ограничена. Таким образом, в применяемой нами биодобавке ЛФ и витамин C инкапсулированы в липидный пузырь размером 100 нм или нанолипосому, изготовленную из соевого ФХ. Нанолипосома защищает ЛФ от разрушения пищеварительными ферментами и позволяет неповрежденному белку проходить через двенадцатиперстную кишку и попадать в системное кровообращение, где его биодоступность очень высока [17, 31, 34]. Инкапсулированный ЛФ таким образом защищен от пепсина и гидролиза протеазами. Также важно отметить, что свободный ЛФ быстро выводится из системного кровотока, что ограничивает его терапевтический потенциал. Следовательно, его инкапсулирование в липосомы необходимо для увеличения стабильности в плазме крови. ФХ, используемый для изготовления липосом, — повсеместно распространенная молекула фосфолипидов естественного происхождения, которая является основным липидом в клеточных мембранах и белках крови. Кроме того, ФХ служит основным физиологическим источником холина, основного питательного вещества и предшественника нейромедиатора ацетилхолина. ФХ также необходим для производства поверхностно-активных веществ, которые имеют критическое значение для функции легких и желудочно-кишечного тракта. Термины «фосфатидилхолин» и «лецитин» иногда используются взаимозаменяемо; однако лецитин представляет собой смесь нескольких липидов и фосфолипидов. ФХ необходим для образования и восстановления клеточных мембран и жизненно необходим для нормальной функции печени. ЛФ способен оказывать антибактериальное, противогрибковое и противовирусное действие в отношении ряда микроорганизмов [18, 35–37], что становится возможным благодаря механизмам действия, включающим не только способность ЛФ связывать железо, но также взаимодействовать с различными молекулярными и клеточными компонентами. Антибактериальная активность ЛФ реализуется за счет создания дефицита железа, которое необходимо для роста бактерий, в то время как его противовирусная активность [37–39] связана с конкуренцией за рецепторы клеточной мембраны, которые обычно используются вирусами для проникновения в клетки. В частности, ЛФ блокирует АПФ2 и предотвращает связывание шиповидного белка S вируса с клеткой-хозяином, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной [8–12]. Липосомальный ЛФ также может подавлять репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) после проникновения в клетку [18, 37]. Кроме того, у некоторых пациентов с ВИЧ-1 наблюдается снижение уровня ЛФ в плазме крови, а у других недостаток ЛФ (и секреторного IgA) в полости рта, что значительно коррелирует с частыми инфекционными осложнениями [38]. Польза нанолипосом также связана с их размером и составом (ФХ); их размер (100 нм) меньше размера вируса (150 нм), они могут конкурировать с вирусом в связывании с клеточными рецепторами. ЛФ обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами [32, 40]. Кроме того, ЛФ играет иммуномодулирующую роль в поддержании иммунного и физиологического гомеостаза и ограничении повреждения тканей путем модуляции цитокинов, хемокинов и рецепторов клеточной поверхности, участвующих в сигнальных каскадах [41–46].
Многие пациенты старше 70 лет имеют дефицит цинка, что может способствовать тяжести инфекции. Цинк гидрофилен и плохо всасывается через желудочно-кишечный тракт. Цинк обладает противовирусным действием [30, 33, 47–49], может влиять на металлопротеазы, участвующие в процессе слияния коронавируса, уменьшая как проникновение в клетки, так и слияние клеток. ЛФ можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с цинком. Обе добавки нетоксичны и могут использоваться в качестве вспомогательных средств наряду с обычными противовирусными препаратами или гидроксихлорохином [24]. Препараты, применявшиеся в данном исследовании, обладают благоприятным профилем безопасности. В настоящее время изучаются эффективность и безопасность применения гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19 [50–52], и хотя клинические исследования не завершены, установлено, что гидроксихлорохин может вызывать широкий спектр побочных эффектов (со стороны сердечно-сосудистой системы, кожи и ее придатков, желудочно-кишечного тракта, системы крови, гепатобилиарной системы и т. д.). Азитромицин [52], как и гидроксихлорохин, обладает потенциальной способностью удлинять интервал QT, что может привести к развитию фатальных нарушений ритма сердца [52].
Перевод выполнен по материалам статьи Serrano G., Kochergina I., Albors A. et al. Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19. Int J Res Health Sci. 2020;8(1):8–15. URL: http://ijrhs.org/article/2020/8/1/105530ijrhs813.
А. Альборс является сотрудником медицинского отдела компании и «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories), Валенсия, Испания, Е. Диаз, М. Ороваль, Г. Уэсо, Х.М. Серрано являются сотрудниками научно-исследовательского отдела компании «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories), Валенсия, Испания.
Редакция журнала выражает благодарность компании Sesderma за помощь в переводе и адаптации текста данной статьи.
Только для зарегистрированных пользователей