Ксарелто 15 мг или 20 мг чем отличаются
Инструкция по применению КСАРЕЛТО ® (XARELTO)
Форма выпуска, состав и упаковка
| 1 таб. | |
| ривароксабан (микронизированный) | 20 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Состав оболочки: железа оксид красный (Е172), гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), титана диоксид (Е171).
| 1 таб. | |
| ривароксабан (микронизированный) | 15 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Состав оболочки: железа оксид красный (Е172), гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), титана диоксид (Е171).
Фармакологическое действие
У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin ® ) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin ® ) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг 1 раз/сут.
В период лечения Ксарелто ® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
При лечении ТГВ и для профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии Ксарелто ® применялся в период до 12 месяцев в зависимости от клинического решения врача. Эффективность Ксарелто ® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин, была сопоставимой с эффективностью комбинированной терапии эноксапарином и антагонистами витамина К, частота кровотечений была также сопоставимой.
При продолжении применения Ксарелто ® для профилактики рецидива ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев (согласно клиническому решению врача) эффективность Ксарелто ® в сравнении с плацебо была более высокой в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин. Частота тяжелых кровотечений была численно, но статистически незначимо выше при лечении Ксарелто ® по сравнению с плацебо, частота тяжелых и нетяжелых, но клинически значимых кровотечений была выше при лечении 20 мг Ксарелто ® 1 раз/сут внутрь по сравнению с плацебо.
Общий период применения Ксарелто ® для лечения ТГВ и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, в т.ч. длительной последующей профилактики, составлял до 21 месяца.
Фармакокинетика
Ривароксабан быстро всасывается; C max достигаются через 2-4 ч после приема таблетки.
После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или C max ривароксабана в дозе 10 мг.
Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.
При приеме Ксарелто ® в дозе 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто ® в дозах 15 мг и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи. В условиях приема пищи Ксарелто ® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариации) составляет от 30% до 40%.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3А4, CYP2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайлд-Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.
Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем. Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.
У больных с легкой (КК 80-50 мл/мин), среднетяжелой (КК ® у пациентов с КК ® у пациентов с КК 30-15 мл/мин.
Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.
Ксарелто ® (Xarelto)
Состав и форма выпуска
Фармакологические свойства
Активация фактора Х с образованием фактора Ха (FXa) по внутреннему и внешнему путям играет центральную роль в коагуляционном каскаде. FXа непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция в конечном счете приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплификационной природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным FXа, и приводит к усиленному «взрывному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, ривароксабан изменяет результаты ряда специфических и общих проб на свертываемость крови. Угнетение активности фактора Ха дозозависимое.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики рецидивирующего ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 16 до 33 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с — для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 1–4 ч после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с у пациентов, получавших по 15 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших по 15 мг 1 раз в сутки.
Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
Программа клинических исследований Ксарелто
34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% — антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.
Совокупная продолжительность лечения в обоих исследованиях составляла до 21 мес.
В исследовании лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА EINSTEIN DVT DVT участвовали 3449 пациентов с острым ТГВ. Длительность лечения составляла до 12 мес в зависимости от клинического решения исследователя (на усмотрение исследователя в зависимости от клинической ситуации).
Часть пациентов в течение первых 3 нед лечения острого ТГВ принимали Ксарелто по 15 мг 2 раза в сутки. После этого продолжали лечение Ксарелто по 20 мг 1 раз в сутки.
Остальные пациенты получали препараты сравнения. Схема их лечения включала применение эноксапарина натрия, который вводился течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина K до достижения значения МНО 2,0. Лечение продолжали антагонистами витамина К с коррекцией дозы для поддержания значения МНО в терапевтическом диапазоне 2,0–3,0.
В исследовании по профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА EINSTEIN EXTENSION участвовали 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА. Длительность лечения составляла до 12 мес в зависимости от клинического решения исследователя (на усмотрение исследователя в зависимости от клинической ситуации). Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки сравнивали с плацебо.
В обоих исследованиях фазы III использовали одинаковые предопределенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности была симптомная рецидивирующая ВТЭ, которая определялась как совокупность рецидивирующего ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности был определен как совокупность рецидивирующего ТГВ, нелетальной ТЭЛА и общей смертности.
В исследовании EINSTEIN DVT было продемонстрировано, что Ксарелто не уступает комбинированной схеме лечения эноксапарин натрий/антагонист витамина К по основному показателю эффективности. Заданный показатель чистой клинической пользы (совокупность случаев симптомной рецидивирующей тромбоэмболии и явлений массивного кровотечения) был зарегистрирован с ОР 0,67 (95% ДИ 0,47–0,95; достоверное значение р=0,027) в пользу ривароксабана. Частота событий основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой для обеих групп.
В исследовании EINSTEIN EXTENSION Ксарелто продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо по первичному и вторичному показателю эффективности. Частота событий основного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших Ксарелто по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше по сравнению с плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших Ксарелто по 20 мг/сут по сравнению с плацебо.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы высокая и составляет 80–100% для таблеток по 10 мг независимо от приема пищи. Употребление пищи не влияет на показатели AUC или Cmax ривароксабана в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто по 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.
При приеме натощак в связи со снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66%. При применении Ксарелто по 20 мг с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39% по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме. Ксарелто по 15 и 20 мг следует принимать во время еды (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При приеме во время еды таблетки Ксарелто по 10 мг, 15 мг и 20 мг продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет 30–40%.
В метаболизме ривароксабана участвуют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу.
По полученным in vitro данным, ривароксабан связывается с транспортными белками Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белком резистентности к раку молочной железы).
Неизмененная часть ривароксабана играет важнейшую роль в человеческой плазме, активные циркулирующие метаболиты в плазме не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный T½ составляет 5–9 ч у молодых пациентов и 11–13 ч у лиц пожилого возраста.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не выявлены (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, обусловливающей клинически высокий риск возникновения кровотечения.
У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (степень А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Достоверные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных циррозом печени со среднетяжелой почечной недостаточностью (степень В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительного сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное нарушение функции печени. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Показания Ксарелто
профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Лечение ТГВ и профилактика рецидивирующего ТГВ и эмболии легочной артерии.
Применение Ксарелто
Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий. Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки во время еды.
Больным с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 3,0, тогда никакого антикоагулянта в этот день принимать не следует, а на следующий день повторно определить МНО, и при достижении значения МНО ≤3,0 принять первую таблетку Ксарелто. После приема Ксарелто значения МНО будут ложно повышены. Эти значения МНО нельзя использовать для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К. Существует опасность недостаточного уровня антикоагуляции в период перехода с Ксарелто на антагонисты витамина К. Также, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Следует учитывать, что Ксарелто может способствовать повышению МНО (ложноповышенное МНО), поэтому определять МНО можно не ранее, чем через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто.
В случае перехода с Ксарелто на антагонист витамина К, антагонист витамина К принимают одновременно с Ксарелто до тех пор, пока показатель МНО не будет составлять ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода может использоваться стандартное дозирование антагониста витамина К. В дальнейшем доза антагониста витамина К корригируется в зависимости от значения МНО. Пока пациент одновременно применяет Ксарелто и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто (перед приемом следующей дозы Ксарелто). После достижения значения МНО ≥2,0 необходимо прекратить прием Ксарелто и продолжать принимать только антагонист витамина К.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто. У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, прием Ксарелто следует начинать за 0–2 ч до момента следующего планового парентерального введения препарата (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения введения парентерального препарата (например нефракционированного гепарина для в/в введения).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты. Необходимо прекратить прием Ксарелто, первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в момент, когда должна быть принята следующая доза Ксарелто.
Дозировка при лечении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.
Масса тела. Коррекции дозы не требуется.
Пол. Коррекции дозы не требуется.
Этнические особенности. Коррекции дозы не требуется.
Терапию продолжают до тех пор, пока сохраняется риск развития ВТЭ.
Следует придерживаться приведенного режима приема препарата.
В случае пропуска таблетки Ксарелто по 15 мг, при лечении по 15 мг 2 раза в сутки, пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг 2 раза в сутки, как рекомендуется.
В случае пропуска дозы при приеме 20 мг 1 раз в сутки, пациенту следует принять таблетку Ксарелто 20 мг немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска приема.
Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 30 мг в течение первых 3 нед лечения. В следующей фазе лечения рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Пациенты с нарушением функции печени. Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциированными с коагулопатией, что приводит к клинически значимому риску возникновения кровотечения.
У пациентов с другими заболеваниями печени коррекции дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) указывают на достоверное усиление фармакокинетической активности.
Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. При назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 2,5, тогда никакого антикоагулянта в этот день принимать не следует, а на следующий день повторно определить МНО, и при достижении значения МНО ≤2,5 принять первую таблетку Ксарелто. После приема Ксарелто значения МНО будут ложно повышены. Эти значения МНО нельзя использовать для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказания
Побочные эффекты
безопасность Ксарелто оценивали в 4 исследованиях фазы III при участии 6097 пациентов, у которых была выполнена обширная ортопедическая операция на нижних конечностях (тотальное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которым назначали по 10 мг Ксарелто на протяжении периода до 39 дней, и в 2 исследованиях по лечению ВТЭ фазы III с участием 2194 пациентов, которым назначали по 15 мг Ксарелто 2 раза в сутки в течение 3 нед, после чего по 20 мг препарата 1 раз в сутки; или по 20 мг Ксарелто 1 раз в сутки продолжительностью до 21 мес.
Дополнительные данные о безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были получены в двух исследованиях фазы III при участии 7750 пациентов, которым назначали по крайней мере одну дозу Ксарелто.
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения из любой ткани и органа, что может приводить к постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть выше в определенных группах пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. также ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность кожных покровов, головокружение, головная боль или отек неустановленной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии отмечали такие симптомы сердечной ишемии, как боль в груди или стенокардия.
При применении Ксарелто появлялись сообщения о таких осложнениях, обусловленных тяжелым кровотечением, как абдоминальный компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначены антикоагулянты, следует учитывать возможность возникновения кровотечения.
В табл. 3 приведена частота всех побочных эффектов, которые возникали при применении Ксарелто. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – A )
Боль в животе и ЖКТ
Рвота A
Общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая повышенную утомляемость, астению)
Локализованные отеки A
Аллергический дерматит
Гематомы
Повышение активности ЩФ в крови A
Повышение активности ЛДГ A
Повышение активности липазы A
Повышение активности амилазы A
Повышение активности ГГТ A
Синкопальные состояния
Экхимоз
Кожные и подкожные кровоизлияния
A Выявляли после обширных ортопедических оперативных вмешательств.
B Отмечены при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте до 55 лет.
Побочные реакции на основании анализа результатов других клинических исследований
В других клинических исследованиях Ксарелто сообщалось об образовании сосудистых псевдоаневризм при проведении чрескожных хирургических вмешательств.
Особые указания
Пациенты с искусственными клапанами сердца. Безопасность и эффективность Ксарелто не изучали у пациентов с искусственными сердечными клапанами; поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто в дозе 20 мг (в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести) у этих пациентов обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект.
Сопутствующая терапия. Ксарелто не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP 3A4 и одновременно P-гликопротеина (Pgp). Поэтому эти лекарственные средства могут клинически значимо повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения.
Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP 3A4, оказывает менее выраженное влияние на концентрацию ривароксабана, и поэтому его можно принимать одновременно с Ксарелто (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции почек. Необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с почечной недостаточностью средней тяжести, которые одновременно получают препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина