гипераммониемия что это такое
Гипераммониемия что это такое
Цель исследования
Оценить влияние перорального приема L- (LOLA, ) на частоту ДТП у лиц с заболеванием печени на доцирротической стадии.
Материал и методы
В исследование включено 42 пациента — мужчин в возрасте от 25 до 45 лет, водителей со стажем не менее трех лет, признанных виновными в 3–4 ДТП за последние три года. У всех пациентов диагностирован хронический гепатит С (генотип 1) с минимальной или низкой активностью аминотрансфераз и минимальным фиброзом печени. Исключены заболевания, которые могли бы повлиять на совершение ДТП, а также внешние факторы (состояние автомобиля, дорожного покрытия, погодные условия). Терапия LОLА в дозе 9 г в день проводилась двухмесячными циклами с двухмесячным перерывом, к настоящему времени общей продолжительностью пять месяцев. Ежемесячно выполнялись биохимический анализ крови, определение концентрации иона аммония в крови, психометрические тесты.
Испытуемые, давшие письменное согласие на участие в исследовании, соответствующие критериям отбора, проходили предварительное тестирование, включавшее:
Терапия LОLА в дозе 9 г в день (однократно утром) проводилась двухмесячными циклами с двухмесячным перерывом общей продолжительностью 12 месяцев. Ежемесячно выполнялись общий осмотр пациентов, биохимический анализ крови, определение концентрации иона аммония в крови, психометрические тесты.
Скрининговое обследование и методы контроля эффективности терапии:
В исследование к настоящему времени включено 42 пациента, инфицированных генотипом 1 HCV, с минимальной или низкой активностью аминотрансфераз. Средний возраст составил 35,8 ± 6,5 лет. Индекс фиброза по данным гистологического исследования у всех больных — F1 по шкалам METAVIR и Ishak.
В настоящей статье рассматриваются предварительные результаты исследования за пять месяцев.
Клинические и биохимические показатели
Интермиттирующий пероральный прием LOLA хорошо переносился всеми пациентами. Со стороны общего анализа крови и основных биохимических параметров изменений не отмечалось. К моменту окончания терапии выявлена тенденция к снижению активности АлАТ (рис. 1), не достигшая, однако, статистически достоверного отличия от исходного уровня. Концентрация сывороточного билирубина несколько возрастала после первого курса, возвращаясь затем к первоначальной позиции (рис. 2).
Ион аммония
Концентрация иона аммония значимо снижалась уже через месяц после начала приема LOLA (с 145,4 мкмоль/л до 130,3 мкмоль/л, р = 0,016), сохраняя стойкую тенденцию к снижению в течение терапии до достижения среднего уровня 90,4 мкмоль/л (р = 0,003) к шестому месяцу (рис. 3).
Психометрические тесты
Результаты теста КЧСМ достоверно улучшались к окончанию первого курса LOLA (р = 0,003), сохраняясь на достигнутом уровне на протяжении терапии (рис. 4). Результаты ТСЧ также значимо улучшались к концу первого месяца лечения (р
Гипераммониемия на доцирротической стадии заболевания печени: возможности диагностики и коррекции.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Следующая лекция, профессор Буеверов Алексей Олегович. Алексей Олегович расскажет о гипераммониемии на доцирротической стадии заболевания печени и о возможностях диагностики и коррекции. Пожалуйста, Алексей Олегович.
Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, добрый день. Сейчас вы видите титульный слайд, моя презентация. И сразу хочу отметить, что в названии моего доклада ключевое слово «доцирротическая стадия». Потому что наличие гипераммониемии у пациентов с циррозом печени это хорошо известный факт, который вошел не только во все крупные научные руководства, но и в студенческие учебники. Действительно, аммиак – это один на сегодняшний день из основных, хотя и самый старый эволюционный фактор патогенеза печеночной энцефалопатии. И вот тем интереснее исследования, которые могли бы показать – на стадии минимального или умеренного фиброза печени возможно ли повышение уровня аммиака, и имеет ли это какое-то клиническое значение?
Общий патогенетический механизм печеночной энцефалопатии включает два ключевых блока. Первый наблюдается при эндогенной печеночной энцефалопатии и, по сути, наиболее ярко проявляется при фульминантной печеночной недостаточности, хотя и при хроническом поражении печени тоже имеет место. Речь идет об остром или хроническом поражении, сопровождающемся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. То, с чем мы имеем дело у пациента с циррозом печени, представляет собой портосистемную печеночную энцефалопатию, характеризующую формированием функциональных или органических шунтов между системами общего и портального кровообращения, которое ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг. В последние годы внимание исследователей обращено на проблему латентной или, как ее еще называют в западной литературе, минимальной печеночной энцефалопатии.
Сразу к вопросу о терминологии. Мне больше нравится термин «латентная энцефалопатия». Потому что, когда мы говорим о минимальных проявлениях, все-таки, наверное, мы подразумеваем какую-то клиническую составляющую. Если же мы говорим о латентной, то понятно, что речь идет о состоянии, когда можно выявить патологические изменения только при помощи специальных тестов. Безусловно, она трудна для диагностики, но, тем не менее, ее диагностировать надо, потому что частота у больных циррозом печени достигает 50-70%. Это вообще самое частое осложнение заболевания печени вне зависимости от этиологии. А с медико-социальной точки зрения нужно отметить, что латентная энцефалопатия сопровождается нарушением адекватной реакции в экстремальных условиях. В первую очередь, конечно, наиболее частая такая ситуация – это вождение автомобиля.
Какой имеется международный опыт в отношении изучения печеночной энцефалопатии? Сразу следует отметить, что он касается только пациентов на стадии цирроза печени. В частности, исследование Вейна, включавшее 48 больных циррозом разделило этих больных на группу с латентной энцефалопатией и без нее. Такое же количество составила группа контроля. Применялись стандартные тесты по вождению автомобиля, и оценка вождения осуществлялась при помощи профессионального инструктора. Основной вывод этого исследования – способность к вождению автомобиля у пациентов с латентной печеночной энцефалопатией достоверно снижена. Снижена она была по таким параметрам, как умение правильной оценки дорожной ситуации, ухудшение навыков вождения, адаптация к сложной дорожной ситуации и снижение внимания на дороге. При этом необходимо отметить, что различия между пациентами без латентной печеночной энцефалопатии и группой контроля выявлено в данном исследовании не было. И у пяти из этих больных потребовалось вмешательство профессионального инструктора с целью предупреждения аварийной ситуации на дороге. Таким образом, Вейном и соавторами был сделан вывод, что латентная печеночная энцефалопатия достоверно затрудняет вождение автомобиля. Но это цирроз печени. Высокая частота латентной печеночной энцефалопатии на стадии цирроза, безусловно, доказана.
А вот теперь возникает вопрос. А возможна ли печеночная энцефалопатия на доцирротической стадии заболевания печени? И если мы на этот вопрос отвечаем утвердительно, второй вытекающий вопрос – имеет ли это какое-нибудь клиническое значение? В феврале 2013 года было инициировано открытое контролируемое сравнительное моноцентровое клиническое исследование по изучению влияния L-орнитина-L-аспартата на частоту совершения дорожно-транспортных происшествий. Исследование получило условное наименование СМАРТ РАДАР. Авторский коллектив вы здесь видите. И исследование проводилось на базе Гепатологического центра Московского областного научно-исследовательского клинического института. Цель исследования состояла в оценке влияния перорального приема L-орнитина-L-аспартата (это известный у нас препарат Гепа-Мерц, LOLA – это его международное обозначение, под такой аббревиатурой он и фигурирует в иностранных изданиях) на частоту дорожно-транспортных происшествий у лиц с заболеванием печени на доцирротической стадии. В соответствии с данной целью были сформулированы первичные и вторичные задачи. Первичная задача была в определении динамики концентрации иона аммония и показателей психометрических тестов на фоне терапии LOLA у исследуемой группы пациентов. Вторичные состояли в оценке наличия и выраженности психомоторных нарушений у водителей – виновников ДТП, выявление связи зарегистрированной латентной печеночной энцефалопатии с наличием заболевания печени на доцирротической стадии и определение связи наличия латентной печеночной энцефалопатии с частотой совершения ДТП. И как итог исследования – это выявление изменений в частоте совершения ДТП на фоне терапии L-орнитин-L-аспартат.
В исследовании было к настоящему времени, ко времени предварительной оценки результатов – все, что я дальше буду приводить, это результаты за первые пять месяцев исследования – было включено 42 пациента. Критерии включения. Мужчина – виновник трех, четырех ДТП за последние три года. Хочу сразу сказать, откуда у нас эти данные. Мы совместили базы Московского областного Гепатологического центра с базой областного ГИБДД. Возраст – от 20 до 45-ти лет. Это опытные водители, стаж вождения у них не менее трех лет. У всех пациентов был диагностирован хронический гепатит С, они все были пропунктированы, выявлен минимальный фиброз печени. Естественно, рассматривалось только удовлетворительное состояние транспортного средства в момент совершения всех ДТП и удовлетворительные дорожные условия. Критерии исключения – это совершение ДТП в первые два года активного вождения, то есть неопытными водителями, болезненное состояние в момент совершения всех дорожно-транспортных происшествий, конечно, это алкогольное или наркотическое опьянение в момент ДТП и наличие в анамнезе любых заболеваний, которые могли бы повлиять на реакцию водителя, в первую очередь это заболевания центральной нервной системы.
Этапы обследования и лечения включали письменное согласие пациента. Те, которые давали письменное согласие, у них проводилось предварительное тестирование и анкетирование с оценкой концентрации внимания, памяти, интеллекта, поведения, оценки координации движений. Проводился осмотр врачом на момент выполнения теста, и определялась критическая частота слияния мельканий, а также тест связи чисел, тесты на метаболическую энцефалопатию. Все пациенты получали или орнитин, или аспартат в дозе 9 граммов в день однократно утром. И такой режим приема выбрали исключительно для удобства активных людей, чтобы они не принимали его три раза, как положено по инструкции. Принимали на протяжении двух месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Общая продолжительность исследования планируемая составляет 12 месяцев. Еще раз хочу напомнить, что мы оцениваем результаты в настоящее время за первые пять месяцев проведения исследования.
Скрининговое обследование включало жалобы, объективный осмотр, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров вирусных гепатитов, определение синтетической функции печени по уровню альбумина и показателя протромбина в индексе международного нормализованного отношения. Определялись гормоны щитовидной железы, определялись маркеры обмена меди, железа, альфа 1-антитрипсина для исключения болезни накопления. Определялась концентрация иона аммония и выполнялись два психометрических теста. Первый – это тест критической частоты слияния мельканий на немецком аппарате HEPAtonorm. И второй – это хорошо известный, широко распространенный в клинической практике тест связи чисел.
И вот какие результаты были нами получены. В отношении динамики трансаминаз. Это пациенты с гепатитом С на начальной стадии с минимальным фиброзом. Естественно, мы у них оценивали в процессе контрольных визитов динамику трансаминаз и видим, что, в общем-то, динамика была статистически недостоверной. Хотя, обратите внимание, что уровень аланиновой трансаминазы все-таки к моменту подведения предварительных результатов имел тенденцию к понижению.
Динамика уровня общего билирубина была тоже статистически недостоверной – по не вполне понятным причинам был некий подъем почти не превышающий норму после первого месяца приема LOLA, который затем опускался до исходных значений.
Вот динамика концентрации иона аммония – одна из основных задач, поставленных в ходе планирования исследования. Мы видим, что уже через первый месяц приема орнитин-аспартата наблюдалось достоверное снижение концентрации иона аммония в крови. Нужно сказать, что пока в эти предварительные результаты не вошли данные контрольной группы, но у всех пациентов контрольной группы отмечались существенно более низкие концентрации иона аммония на уровне 50-80 микромолей на литр. И эта тенденция снижения концентрации аммиака в крови наблюдалась на протяжении всего пятимесячного периода наблюдения, в том числе и в промежутках, когда пациенты не получали L-орнитин-L-аспартат. И, как вы видите, разница между начальными и промежуточными, конечными результатами была также статистически достоверной.
Динамика результатов теста критической частоты слияния мельканий – это один из наиболее точных тестов на латентную печеночную энцефалопатию. Мы видим, что также, несмотря на визуально малые отличия между столбцами данной диаграммы, она была статистически достоверной. В данной ситуации, чем выше критическая частота слияния мельканий, тем лучше результаты реакции испытуемого. И мы видим, что эти результаты теста достоверно улучшились в среднем у всех пациентов к окончанию пятимесячного периода наблюдений.
Динамика результатов теста связи чисел. Из проводимых у пациентов психометрических тестов мы видим, что результаты прогрессивно улучшались на протяжении всего курса лечения, в том числе в периоды, когда пациенты не принимали L-орнитин-L-аспартат. И улучшение тестов к моменту окончания промежуточного периода наблюдений составило приблизительно полтора раза. И, наверное, самое интересное – за пятимесячный период наблюдения ДТП по вине включенных в исследование лиц по данным ГИБДД Московской области зафиксировано не было. Я напомню, что мы включали в исследование только тех водителей, у которых было не менее трех ДТП за предыдущий период.
Итак, предварительные выводы можно сформулировать следующим образом. Интермиттирующая терапия L-орнитин-L-аспартатом (Гепа-Мерцем) у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии, на стадии минимального фиброза печени обусловливает быстрое снижение концентрации иона аммония в крови. На фоне применения L-орнитина-L-аспартата отмечено статистически значимое улучшение показателей психометрических тестов, причем изменения наблюдались уже через один месяц приема препарата. И немаловажный аспект, что все пациенты хорошо переносили терапию LOLA, ни у кого не было отмечено каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
Наше исследование продолжается. У нас, помимо контрольной группы, есть сейчас уже и группа с препаратом сравнения. В последующий анализ войдут результаты уже совершения всех зафиксированных нарушений правил дорожного движения этими водителями, а не только дорожно-транспортных происшествий. Предварительные результаты, на мой взгляд, уже интересны. Ждем результатов окончательных, которые, возможно, не то что перевернут, но несколько изменят наше представление о латентной печеночной энцефалопатии, о контингенте лиц, которые подвержены данному патологическому состоянию, и о методах ее коррекции. Спасибо.
Гипераммониемия у взрослых: первый российский консенсус
В конце прошлого года на XIV Национальном конгрессе терапевтов и XXII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) был принят первый российский консенсус «Гипераммониемия у взрослых». Значимость этого документа определяется тем, что эксперты впервые (в мире) дали четкое определение этого нарушения обмена веществ, проявляющегося в недостаточности цикла ферментов мочевины, охарактеризовали основные механизмы образования аммиака в организме, назвали физиологические состояния и заболевания, провоцирующие азотистый дисбаланс, дали классификацию уровня аммиака/аммония в крови человека и, что очень важно, показали подходы к коррекции гипераммониемии, способы стабилизации нормоаммониемии.
Проблема гипераммониемии (ГА) недостаточно известна широкому кругу врачей, привыкших считать, что эти вопросы мало относятся к клинике внутренних болезней. Однако инициативная группа экспертов (под руководством профессора Л.Б. Лазебника, президента Научного общества гастроэнтерологов России), не согласных с этим положением и в течение 3 лет исследовавших вопросы обмена азота и его соединений в организме человека, пришла к выводам, ставшим основой уникального и всеобъемлющего документа – российского консенсуса «Гипераммониемия у взрослых».
Гипераммониемия – повышенное содержание в плазме крови аммонийных соединений, являющееся следствием ряда патологический состояний.
Актуальность этих методических рекомендаций очевидна. Азот чаще других химических элементов встречается
Гипераммониемия. Дифференциальная диагностика.
Часть 2 (первая часть была опубликована в предыдущем номере журнала)
Болезни цикла образования мочевины
Полякова Светлана Игоревна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой Научного центра здоровья детей (НЦЗД) Российской академии медицинских наук (РАМН), профессор кафедры педиатрии с курсом ревматологии Педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского университета (Первого МГМУ) им. И.М. Сеченова, г. Москва.
Наиболее уязвимы для ГА новорожденные с тяжелыми инфантильными формами БЦОМ. Для которых ГА может оказаться фатальной. Летаргия, как тяжелое проявление ГА, требует комплекса одновременных диагностических мер, включающих: определение гликемии, КЩС, электролитного обмена (Na, K, Ca, Cl), лактата, маркеров воспаления (СРБ), количества лейкоцитов, трансаминазы и ГГТП, щелочная фосфатаза и билирубин,
параметры коагуляции, УЗИ желудочков мозга – исключение внутричерепного кровоизлияния.
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРАММОНИЕМИИ
Второй этап диагностики включает определение аминокислот и ацилкарнитинов сыворотки крови, органических кислот мочи, определения оротовой кислоты в моче. Поскольку клинически две проксимальные формы NAGS-D и CPS-D идентичны и обе характеризуются нормальным уровнем оротовой кислоты, их можно различить только по реакции на пробное лечение Карбаглю (Carbaglu®) – при NAGS-D уровень аммония снижается.
Другие причины ГА при наследственных метаболических болезнях и другие болезни, протекающих с острой печеночной недостаточностью и/или измененным белковым метаболизмом:
1. Лизинурическая непереносимость белка (OMIM 222700)
2. Пропионовая ацидемия (OMIM 232000)
3. Метилмалоновая ацидемия (OMIM 251000)
4. Изовалериановая ацидемия (OMIM 243500)
5. HMG лиазная недостаточность (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency) (OMIM 246450)
6. Глютаровая ацидемия 1 типа (OMIM 231670)
7. Глютамат дегидрогеназная недостаточность с гипераммониемией и гиперинсулинизмом (с гипогликемическими эпизодами) (OMIM 606762)
8. Пирролин-5′-карбоксилат синтетазная недостаточность (глютамат не может превращаться в пирролин-5’-карбоксилат) (OMIM 138250)
9. Тирозинемия тип 1 (OMIM 276700)
10. Врожденный гепатит
11. Печеночные венозные шунты (ГА без значимого повышения глютамина)
12. Галактоземия (OMIM 230400)
13. Митохондриальные болезни (с митохондриальной гепатопатией)
14. альфа-1-антитрипсиновая недостаточность (OMIM 107410)
15. болезни нарушения синтеза желчных кислот
16. транзиторная ГА новорожденных
17. вирус- ассоциированная ГА (гепрпес – вирусами)
Две трети гипераммониемий у новорожденных это БЦОМ, одна треть органические ацидурии.
ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРАМММОНИЕМИИ
· полное парентеральное питание
· Протейный и клебсиеллезный дисбиоз и генерализация инфекции
· тяжелые физические упражнения
· рак и множественная миелома
Лекарственные поражения, провоцирующие гипераммониемии
Выживание при эпизодах гипераммониемии составило 96% (1132/1181), или 250/299 пациентов (84%).
Плохой прогноз выживаемости: кома при поступлении, новорожденные 73%, уровень аммония выше 1000мкМ/л был самым неблагоприятным фактором – выживаемость 38%, выживаемость мужчин с ОТС 91%, дефицит аргиназы 80%, что ниже, чем при других БЦОМ.
Побочные явления развивались у большинства больных: метаболические нарушения, явления со стороны ЦНС, дыхательной системы. Среди погибших были распространены тяжелые сопутствующие состояния — судороги (19 человек), инфекция (18), отек мозга (16), ДВС (9), почечная недостаточность (5) и кровоизлияние в мозг (5).
Гипераммониемия
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Что такое гипераммониемия?
Гипераммониемия — это метаболическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем аммиака, азотсодержащего соединения. Нормальный уровень аммиака в организме зависит от возраста. Гипераммониемия может быть результатом различных врожденных и приобретенных состояний, при которых она может быть основным токсином. Гипераммониемия также может возникать как часть других заболеваний, которые связаны с различными другими метаболическими нарушениями.
Обычно аммиак вырабатывается в толстой и тонкой кишке, откуда он транспортируется в печень, где посредством цикла мочевины превращается в мочевину. Мочевина, водорастворимое соединение, может выводиться через почки. Уровни аммиака повышаются, если печень неспособна метаболизировать это токсичное соединение в результате ферментативного дефекта или гепатоцеллюлярного повреждения. Уровни могут также повыситься, если портальная кровь попадает в системный кровоток. Гипераммониемия у взрослых чаще всего связана с циррозом печени в 90% случаев. Однако эту метаболическую аномалию можно увидеть при многих других заболеваниях, которые необходимо знать.
Аммиак является сильнодействующим нейротоксином, и его повышенные уровни в крови могут вызывать неврологические признаки и симптомы, которые могут быть острыми или хроническими, в зависимости от основной патологии. Гипераммониемию следует распознать на ранней стадии и немедленно начать лечить, чтобы предотвратить развитие опасных для жизни осложнений, таких как отек мозга и грыжа головного мозга. Стратегии лечения различаются в зависимости от этиологии.
Причины и факторы риска
Этиология гипераммониемии обширна. Это часть множества заболеваний, которые можно разделить на врожденные и приобретенные. Приобретенные нарушения могут быть далее классифицированы как гипераммониемия, вызванная печеночными причинами и внепеченочными причинами (причинами, отличными от заболевания печени). Врожденные нарушения, связанные с ферментативными дефектами, включают дефекты цикла мочевины, органические ацидемии, врожденный лактоацидоз, дефект окисления жирных кислот и дефицит двухосновных аминокислот. Другие расстройства включают преходящую гипераммониемию новорожденного, неонатальную инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (ВПГ), и тяжелую перинатальную асфиксию.
— Дефекты ферментов цикла мочевины.
Цикл мочевины — это энергозависимый процесс, ответственный за преобразование токсичного аммиака в мочевину, которая затем может выводиться из организма. Включаются пять основных этапов, на каждом из которых требуется свой фермент. К ним относятся
Дефект любого из этих ферментов приводит к нарушению функции цикла мочевины, что приводит к накоплению аммиака. Все дефекты являются аутосомно-рецессивными, за исключением дефицита орнитинтранскарбамилазы, который является Х-сцепленным рецессивным. Это также самый распространенный тип нарушения цикла мочевины, и его распространенность оценивается в 1: 140000. Женщины, гетерозиготные по этому дефекту, и мужчины с некоторой остаточной функцией фермента могут проявится в более позднем возрасте. Дефицит L-аргинин-янтарной кислоты является вторым наиболее распространенным дефектом, который иногда связан с узловым трихорексисом. Дефекты карбамоилфосфатсинтетазы и аргининосукцинат-синтетазы приводят к гипераммониемии, которая проявляется в первые 24–48 часов жизни. Гипераммониемия проявляется в легкой форме при дефиците аргиназы, и связанное с ней повреждение нейронов происходит из-за повышенного уровня аргинина.
Другие ферментативные дефекты, вызывающие гипераммониемию, связаны с дополнительными метаболическими нарушениями. Кетоз и ацидоз связаны с органическими ацидемиями, такими как изовалериановая ацидемия. Наряду с гипераммониемией наблюдается повышенный уровень пируватов и лактатов при врожденном лактоацидозе и тяжелая гипогликемия при дефиците ацил-КоА-дегидрогеназы.
Преходящая гипераммониемия в младенчестве, возможно, связана с медленным созреванием функции цикла мочевины, наблюдаемой у недоношенных детей. Обычно он проявляется признаками и симптомами гипоксически-ишемической энцефалопатии и внутричерепной гипертензии в течение первых 24-48 часов жизни. Тяжелая перинатальная асфиксия или неонатальная инфекция ВПГ также могут привести к повышению уровня аммиака.
Приобретенная болезненная гипераммониемия у детей — это синдром Рея, детское расстройство, которое чаще всего возникает после инфекции гриппа или ветряной оспы и приема аспирина. Гипераммониемия сочетается с повышением уровня ферментов печени и лактоацидозом. При осмотре обычно выявляется гепатомегалия.
— Болезнь печени.
Печеночная энцефалопатия — это синдром нейропсихиатрических проявлений у пациентов с заболеванием печени, и одним из механизмов его развития предполагается гипераммониемия. Однако 10% пациентов с печеночной энцефалопатией не имеют повышенного уровня аммиака. Печеночную энцефалопатию можно разделить на три основных типа в зависимости от основной причины.
Энцефалопатия может быть остро спровоцирована почечной недостаточностью, желудочно-кишечным кровотечением или инфекцией.
Причины нецирротической гипераммониемии у взрослых включают:
У некоторых пациентов с портосистемными шунтами, как описано выше, заболевания печени отсутствуют. Однако термин «печеночная энцефалопатия типа B» используется для описания нейропсихиатрических особенностей, наблюдаемых у пациентов с этой аномалией.
Эпидемиология
Гипераммониемия возникает в результате множества заболеваний, поэтому получить точные данные о ее частоте сложно. По общей оценке, частота нарушений цикла мочевины составляет 1 случай на 250 000 живорождений в США и 1 на 440 000 живорождений в мире.
Патофизиология
Аммиак вырабатывается в разных органах тела по разным механизмам:
Нарушения цикла мочевины или заболевания печени могут привести к повышению уровня аммиака, который затем транспортируется в мозг, скелетные мышцы и почки для выведения.
— Роль аммиака в нейротоксичности.
Точный механизм, с помощью которого аммиак приводит к повреждению ЦНС, не установлен. Было высказано предположение, что различные изменения в системе нейромедиаторов ответственны за повреждение нейронов, наблюдаемое как при острой, так и при хронической гипераммониемии. Исследования на животных показали, что острая интоксикация аммиаком in vitro приводит к повышению внеклеточного уровня глутамата в головном мозге. Это приводит к активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), что вызывает снижение фосфорилирования протеинкиназы C, что приводит к активации Na/K-АТФазы. Возникающее в результате истощение АТФ является причиной токсичности аммиака и является наиболее вероятной причиной судорог при острой гипераммониемии.
Еще одно последствие острой гипераммониемии — отек мозга. Это происходит в первую очередь из-за набухания астроцитов, которые являются единственными клетками, участвующими в детоксикации аммиака в головном мозге. Предлагаемые механизмы набухания астроцитов включают изменение воды и метаболизма K+ в астроцитах, активацию белка-супрессора опухолей р53, повышенное поглощение определенных соединений, включая пируват, лактат и глутамин, и снижение поглощения кетоновых тел, глутамата и свободной глюкозы. Отек мозга приводит к повышению внутричерепного давления, что может привести к грыже мозга.
Хроническая гипераммониемия приводит к двум основным патологическим изменениям, оба из которых приводят к усилению тормозящей нейротрансмиссии.
Аммиак увеличивает транспорт триптофана, ароматической аминокислоты, через гематоэнцефалический барьер. Возникающий в результате повышенный уровень серотонина в головном мозге является причиной анорексии, обычно наблюдаемой при хронической гипераммониемии.
Признаки и симптомы
Гипераммониемия в основном проявляется неврологическими признаками и симптомами из-за нейротоксических эффектов. Гипераммониемия с ранним началом наблюдается у новорожденных в возрасте 24–72 часов. У новорожденного появляются симптомы, когда уровень аммиака поднимается выше 100-150 микромоль/л. Семья обычно сообщает в анамнезе неспецифические симптомы, включая летаргию, раздражительность и рвоту. По мере повышения уровня у ребенка может развиться гипервентиляция и кряхтение, поскольку ион аммония стимулирует сердцевинный центр мозга, отвечающий за контроль дыхания.
У пациентов может развиться умственная отсталость, поведенческие и психиатрические симптомы при хронической гипераммониемии. Это было связано с уровнем глютамина в мозге.
Диагностика
— Физический осмотр.
Результаты физикального осмотра обычно неспецифичны и включают учащенное дыхание (тахипноэ) и обезвоживание из-за рвоты. Неврологическое обследование может выявить нарушение концентрации и координации, невнятную речь, дезориентацию и тремор рук. Также можно увидеть результаты обследования, характерные для основного заболевания. Запах «потных ног» может присутствовать при изовалериановой ацидемии, а при дефиците L-аргинин-янтарная кислота могут наблюдаться ломкие волосы.
Для описания как острых, так и хронических клинических проявлений используются пять степеней печеночной энцефалопатии:
У пациентов с энцефалопатией печени, вызванной циррозом печени, также могут быть обнаружены некоторые физические признаки из-за дисфункции печени и портальной гипертензии, в том числе желтуха, вздутие живота, гепатомегалия, отек ног, паучий невус, гинекомастия и голова медузы.
— Анализы и визуализация.
Нормальный уровень аммиака варьируется в зависимости от возраста, у новорожденных он выше, чем у детей старшего возраста или взрослых. У новорожденных гестационный и послеродовой возраст также влияет на уровень аммиака.
В неонатальном периоде гипераммониемия проявляется неспецифическими признаками и симптомами, поэтому следует рассмотреть возможность проведения важных тестов для исключения сепсиса, менингита, внутричерепного кровоизлияния и желудочно-кишечного кровотечения. Повышенный уровень аммиака должен побудить к проведению специальных исследований, включая определение уровней газов артериальной крови, глюкозы в крови, лактата и цитруллина, аминокислот в плазме и моче, кетонов в моче и т. д. Некоторые дополнительные анализы, которые могут быть выполнены для диагностики дефектов цикла мочевины, включают специфические ферментные анализы на биоптатах печени или эритроцитах и мутации ДНК.
У пациентов с печеночной энцефалопатией функциональные пробы печени, включая уровни ферментов печени, билирубина и протромбиновое время, помогают оценить синтетическую функцию печени. При наличии обоснованного клинического подозрения следует рассмотреть возможность проведения специальных тестов для диагностики основной этиологии нецирротической гипераммониемии.
Нейровизуализация с помощью компьютерной томографии или МРТ может быть полезна для диагностики, хотя она покажет только влияние аммиака на мозг. При гипераммониемической энцефалопатии МРТ показывает ограничение диффузии в коре островка и поясной извилине. Эти изменения могут быть обратимыми, но также могут привести к атрофии. У пациентов с хроническим заболеванием печени наблюдается церебральная атрофия с симметричной гиперинтенсивностью бледного шара. Также можно увидеть асимметричное поражение таламуса, теменной, затылочной, височной и лобной коры. Пораженные участки мозга у новорожденных с врожденными дефектами, приводящими к гипераммониемии, включают островковые борозды и лентиформные ядра. Одной из причин различных паттернов вовлечения новорожденных может быть то, что эти области более метаболически активны. Некоторые исследования показали, что повышенная тяжесть или продолжительность гипераммониемического инсульта приводит к большей степени отклонений, которые можно увидеть при нейровизуализации.
Дифференциальный диагноз
Гипераммониемия сама по себе является состоянием, которое может быть результатом множества заболеваний, как описано выше. Необходимо провести лабораторные и радиологические исследования, чтобы исключить заболевания ЦНС с клиническими проявлениями, сходными с таковыми при гипераммониемии. Примеры включают менингит и сепсис у новорожденных, а также менингит, энцефалит, опухоли головного мозга и псевдоопухоли головного мозга у взрослых.
Множественные расстройства могут проявляться в виде гипераммониемии, но с уровнем аммиака в пределах нормы. Нарушения углеводного обмена проявляются гипогликемией и гиперурикемией. Атаксия с генетическими и биохимическими дефектами вызывается различными наследственными дефектами, поражающими ЦНС на нескольких уровнях. Часто наблюдается задержка развития и регресс нейронов. Метилмалоновая ацидемия, наследственное нарушение обмена аминокислот с энцефалопатией и инсультом в качестве частого проявления. У пациентов с гипераммониемией инсульт не наблюдается. Гомоцистинурия — это нарушение метаболизма метионина, проявляющееся признаками инсульта, эктопии хрусталика и марфаноидного габитуса. Синдром задней обратимой энцефалопатии, диффузная гипоксически-ишемическая энцефалопатия и судорожные расстройства могут сопровождаться нейровизуализационными признаками, аналогичными гипераммониемии, но возникают по другим причинам и обычно не имеют повышенного уровня аммиака.
Лечение
Лечение острой гипераммониемии направлено на снижение уровня аммиака и лечение конкретных осложнений, включая отек мозга и внутричерепную гипертензию. Врожденные нарушения метаболизма могут приводить к гипераммониемии новорожденного или проявляться в виде интеркуррентных эпизодов гипераммониемии. Это требует постоянного лечения, направленного на конкретную этиологию. Лечение печеночной энцефалопатии отличается от лечения врожденных нарушений метаболизма.
— Лечение для снижения уровня аммиака.
У новорожденных с врожденными нарушениями метаболизма может развиться гипераммониемическая кома, серьезное состояние, требующее немедленного вмешательства. Следует полностью прекратить потребление белка и обеспечить калорийность растворами глюкозы. Гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа для быстрого удаления аммиака. Также можно рассмотреть возможность непрерывной артериовенозной или веновенозной гемофильтрации. По мере падения уровня аммиака используются соединения, которые превращают азотсодержащие отходы в продукты, отличительные от мочевины. К ним относятся бензоат натрия и фенилацетат во внутривенных формах. Также следует вводить аргинин внутривенно.
У пациентов со срытыми дефектами цикла мочевины в условиях повышенного стресса развивается гипераммониемия, и их следует лечить, когда уровни повышаются более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы. Калории следует вводить внутривенно с помощью растворов глюкозы, а прием азота должен быть прекращен. Следует начать внутривенное введение бензоата и фенилацетата натрия. Диализ рассматривается только в том случае, если уровень аммиака не падает после 8 часов непрерывного лечения.
Медикаментозное лечение печеночной энцефалопатии направлено на снижение выработки аммиака в кишечнике. Традиционная терапия первой линии при энцефалопатии — это неабсорбируемые дисахариды, в том числе лактулоза и лактитол. Эти сахара работают, уменьшая производство и всасывание аммиака в кишечнике. Однако они не влияют на смертность. Невсасывающийся антибиотик рифаксимин также используется в качестве терапии первой линии и обычно назначается вместе с неабсорбируемыми дисахаридами.
— Лечение осложнений.
Гипертонический раствор предпочтительнее маннита для лечения повышенного внутричерепного давления из-за отека мозга. Седация пропофолом и использование гиперосмолярных препаратов считаются эффективными для лечения гипераммониемии из-за молниеносной печеночной недостаточности, приводящей к отеку мозга и повышению внутричерепного давления. Кортикостероиды вызывают отрицательный азотистый баланс, поэтому их следует избегать при лечении повышенного внутричерепного давления при гипераммониемии новорожденного. Вальпроевая кислота не должна использоваться для лечения судорог, наблюдаемых при гипераммониемии.
— Питание.
Логично предположить, что у пациентов с гипераммониемией необходимо ограничить потребление белка. Ограничение белка не рекомендуется, особенно у пациентов с хроническим заболеванием печени, поскольку они уже истощены, и общее мнение состоит в том, чтобы продолжать нормальное потребление белков. Некоторые соединения могут играть роль в снижении уровня аммиака и могут быть добавлены в рацион питания. L-карнитин может использоваться для уменьшения частоты приступов у пациентов с дефектами цикла мочевины. L-орнитин-L-аспартат может быть полезен при печеночной энцефалопатии, поскольку он увеличивает метаболизм аммиака в мышцах. Аргинин следует добавлять в рацион пациентов с дефектами цикла мочевины, поскольку он становится незаменимой аминокислотой.
Прогноз
Прогноз зависит от основного состояния, ответственного за повышение уровня аммиака. Для дефектов цикла мочевины 11-летняя выживаемость составила 35% и 87% для пациентов с гипераммониемией с ранним и поздним началом, соответственно, в исследовании, проведенном в США. У пациентов с тяжелой печеночной энцефалопатией вероятность выживания через 1 и 3 года наблюдения составила 42% и 23% соответственно.
Осложнения
Повышенный уровень аммиака, мощного нейротоксина, может привести к опасным для жизни осложнениям из-за повреждения ЦНС, включая отек мозга, повышенное внутричерепное давление, грыжу головного мозга и кому. Синдром осмотической демиелинизации является потенциальным осложнением лечения гипераммониемии у пациентов с дефицитом орнитинтранскарбамилазы.
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Занимаюсь профилактикой и лечением колопроктологических заболеваний. Образование высшее медицинское. На сайте tvojajbolit.ru я буду отвечать за качество и грамотность статей.
Специальность: Флеболог, Хирург, Проктолог, Эндоскопист.