ген mthfr 677 гетерозигота что значит

Выявление мутаций в генах, кодирующих ферменты цикла фолиевой кислоты: MTHFR и MTRR

Невынашивание беременности (НБ) – это универсальный интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие здоровья беременной и плода, кумулятивный (интегрированный) ответ на действие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов.

Проблема невынашивания беременности затрагивает многие семейные пары. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 25% всех беременностей. Решение этой проблемы требует комплексного подхода.

На протяжении последних 50 лет понятие генетические причины НБ включало в себя только наличие хромосомных поломок у супругов и плода.

Но НБ может быть обусловлено и наличием наследственной предрасположенности.

НБ – это результат действия «функционально-ослабленных» вариантов множества генов на фоне неблагоприятных внешних и внутренних факторов.

В настоящее время установлена целесообразность генетического тестирования полиморфизма (мутаций) нескольких генов для установления причин невынашивания беременности:

1) Гены, кодирующие ферменты цикла фолиевой кислоты: MTHFR и MTRR

2) Гены, кодирующие ферменты II фазы детоксикации: GSTMI, GSTTI, GSTPI

Показания к назначению молекулярно-генетического анализа на полиморфизм генов метаболизма (MTRR и MTHFR)

1) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Функция: Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме так называемой незаменимой аминокислоты метионина. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.

Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.

При сочетании повышения гомоцистеина крови и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения — заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др.

Причина повышенного уровня гомоцистеина крови: Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.

Полиморфизм 677C>T (A223V) широко распространен в различных популяциях и связан по крайней мере с двумя группами многофакторных заболеваний — васкулярными заболеваниями и дефектами развития нервной трубки у плода.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода.

Курение усугубляет влияние варианта 677T.

Клинические проявления:

Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Функция: Ген MTRR кодирует фермент редуктазу метионинсинтазы (MTRR), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций MTRR является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм 66 A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента MTRR.

Результат —функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода — дефектов нервной трубки.

Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма 66 A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается.

Полиморфизм 66А->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR.

Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции:

Материал для исследования:

венозная кровь, буккальный эпителий

Для юридических лиц:

По вопросам сотрудничества с нашей лабораторией Вы можете связаться с нами любым удобным способом:

Физические лица (пациенты) могут пройти данное исследование в обособленном подразделении лаборатории «БиоЛинк» Медицинском центре «Статус» по адресу: г. Новосибирск, ул. Владимировская д. 2/1, тел. +7 (383) 248 90 09.

Источник

Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности

Особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов.

Тромбофилия как фактор риска осложнений беременности

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов (кровяных сгустков). Тромбофилия может быть угрожающим жизни состоянием, если тромб запирает кровоток. Тромбофилия может быть наследственным нарушением, но может быть связана и с внешними причинами, такими как хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов, антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина или долгий период неподвижности. Врачи подозревают наличие тромбофилии у пациентов, имевших тромбозы в прошлом, или у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом возрасте (до 40 — 50 лет). Однако у многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно сильно выражена. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация метилентетрагидрофолатредуктазы, лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A.

Исследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии. Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19% пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация была обнаружена только у 4% женщин.

Мутация метилентетрагидрофолат-редуктазы

фермента с нарушениями обмена гомоцистеина. Примерно в те же годы было показано, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Начались попытки выяснения генетической природы дефицита MTHFR. Клонирование гена MTHFR в 1993 г. стало основой для определения мутаций, связанных с различными степенями дефицита данного фермента.

Фолатный цикл

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым ферментом фолатного цикла. Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков глютаминовой кислоты (см. рис. 1). Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата. Кроме пищи, постоянное поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему организму.

Рис. 1. Фолатный цикл и цикл метионина.

В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов. Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным источником тетрагидрофолата. Последний выступает в качестве акцептора большого числа моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций. К ним относятся 5-формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Хотя в сыворотке и других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. В этой реации метильная группа вначале переносится на коб(I)аламин (форма витамина B₁₂), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.

Поскольку кобаламин (витамин B₁₂) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.

Источник

Что такое MTHFR?

У людей есть две копии гена MTHFR, каждый из которых наследуется от одного из родителей. Мутации в них могут быть гетерозиготными или гомозиготными.

Существует два распространенных типа или варианта мутации MTHFR: C677T и A1298C.

Мутации в генах MTHFR встречаются примерно у 25% людей испаноязычного происхождения и у 10–15% людей европейского происхождения.

Эти мутации часто приводят к высоким уровням гомоцистеина в крови, что может способствовать возникновению многих патологий, таких как:

· врожденные пороки развития;

· расстройства психического здоровья;

· определенные виды рака.

В этой статье мы рассмотрим мутации MTHFR более подробно, включая сопряженные с ними состояния, диагностику и способы лечения. Мы также обсудим, как мутации MTHFR могут повлиять на беременность.

Состояния, связанные с мутацией MTHFR

Мутации в гене MTHFR могут повлиять на метаболизм метионина и гомоцистеина, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья.

Состояния, которые исследователи связывают с мутациями гена MTHFR, включают:

· сколиоз – аномальное искривление позвоночника;

· анемия, что означает, что у человека низкий уровень эритроцитов;

· сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбозы, инсульты и инфаркт миокарда;

· расстройства психического здоровья и поведения, такие как депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Возможные признаки и симптомы

Симптомы различаются как у отдельных людей, так и в зависимости от типа мутации. Люди обычно не знают, что они являются носителями мутации MTHFR, если они не испытывают серьезных симптомов или не проходят генетическое тестирование.

Наличие одной или двух мутаций MTHFR может немного увеличить уровни гомоцистеина, присутствующего в крови или моче. Это состояние называется гомоцистинурия.

Симптомы гомоцистинурии вследствие мутаций MTHFR включают в себя:

· патологии свертывания крови;

· онемение или покалывание в руках и ногах.

Врач может заподозрить, есть ли у человека мутации гена MTHFR, просмотрев его историю болезни, учитывая его текущие симптомы и выполнив медицинский осмотр. Врач может порекомендовать провести анализ крови, чтобы проверить уровень гомоцистеина.

Хотя можно идентифицировать мутацию гена MTHFR с помощью генетического тестирования, такие организации, как Американская кардиологическая ассоциация и Американский конгресс акушеров-гинекологов, не рекомендуют проводить скрининг на распространенные варианты генов MTHFR.

Медикаментозное лечение не всегда необходимо при наличии вариантов MTHFR. Изменения в питании и образе жизни зачастую способны компенсировать любые возникающие в результате дефициты питательных веществ.

Однако людям может потребоваться медицинское лечение, если у них высокий уровень гомоцистеина. Врач может предложить людям с повышенным уровнем гомоцистеина принимать следующие добавки:

Ген MTHFR регулирует, как организм обрабатывает фолат, аминокислоту в животных белках, и другие витамины группы В. Употребление пищи, богатой фолатом, может помочь купировать симптомы, вызванные мутациями MTHFR.

Богатые фолатом продукты включают в себя:

· животные и растительные белки, такие как говядина, яйца, бобы, горох и чечевица;

· овощи, в том числе шпинат, спаржа, брюссельская капуста и брокколи;

· фрукты, такие как банан, дыня, папайя и авокадо;

· обогащенные зерна, которые включают в себя рис, муку и зерновые.

Исследователям еще предстоит определить преимущества добавок фолиевой кислоты для лечения людей с мутациями MTHFR.

Влияние на беременность

Женщины с положительным результатом теста на мутацию MTHFR могут иметь повышенный риск преэклампсии, повторных выкидышей или рождения ребенка с врожденными нарушениями.

Мета-анализ 2015 года, основанный на 54 исследованиях с контролем случаев заболевания, выявил убедительные доказательства того, что женщины с генотипом MTHFR C677T имеют более высокий риск преэклампсии.

По словам исследователей, эта мутация присутствовала в 1,371 раза чаще среди женщин с преэклампсией.

В исследовании, проведенном в 2018 году, ученые обнаружили, что преждевременное прерывание беременности чаще встречалось у женщин с мутацией MTHFR C677T, чем у женщин с мутацией MTHFR A1298C.

Исследователи также отметили сильную связь между вариантами MTHFR и следующими исходами беременности:

· рождение детей с расщелиной губы или неба;

· рождение детей с сердечно-сосудистыми нарушениями;

· рождение детей с нарушениями мочевыделительной системы;

· преждевременный разрыв плодных оболочек ( ПРПО);

· преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям заявляет, что исследования показывают: женщины с двумя вариантами гена C677T могут иметь более высокий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки.

Дефекты нервной трубки относятся к нарушениям позвоночника, головного или спинного мозга, которые присутствуют при рождении. Они обычно развиваются в течение первого месяца беременности.

Люди наследуют одну копию гена MTHFR от каждого из своих родителей, что означает, что у каждого есть два гена MTHFR. Мутации могут происходить в одном или обоих генах.

Наличие родителя или близкого родственника с мутацией гена MTHFR может увеличить риск наследования этого варианта человеком.

Люди, чьи оба родителя являются носителями мутации, имеют повышенный риск гомозиготной мутации MTHFR.

Когда обратиться к врачу

Человек должен обратиться к врачу, если он испытывает симптомы дефицита фолата или витамина B-12, которые могут включать:

· потеря аппетита или непреднамеренная потеря веса;

· онемение, покалывание или боль в руках или ногах;

· головокружение или потеря равновесия;

Человек также должен обратиться к врачу, если у него есть симптомы анемии, которые могут включать:

Наличие мутации MTHFR по-разному влияет на разных людей. Люди с одним или несколькими вариантами MTHFR могут иметь более высокие, чем обычно, уровни гомоцистеина в крови или моче.

Хотя текущие исследования выявили связи между вариантами MTHFR и многочисленными заболеваниями, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точное влияние этих генных мутаций на здоровье.

Люди могут поговорить со своим врачом о преимуществах и рисках генетического тестирования. Однако большинство организаций здравоохранения не рекомендуют генетическое тестирование, если человек не испытывает значительных проблем со здоровьем.

Источник

Гены метаболизма фолиевой кислоты

Показания к назначению молекулярно-генетического анализа на полиморфизм генов метаболизма (MTRR и MTHFR)

1. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Функция: Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме так называемой незаменимой аминокислоты метионина. Незаменимой ее назвали потому, что в организме она сама не образуется и должна поступать только с продуктами питания. Метионин содержится в продуктах животного происхождения (в мясе, молочных продуктах, яйцах) и когда организм его переваривает и усваивает, то из метионина образуется гомоцистеин. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.

Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.

При сочетании повышения гомоцистеина крови и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения – заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др.

Причина повышенного уровня гомоцистеина крови: Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.

Данные о полиморфизме:

Полиморфизм 677C>T (A223V) широко распространен в различных популяциях и связан по крайней мере с двумя группами многофакторных заболеваний — васкулярными заболеваниями и дефектами развития нервной трубки у плода.

Вариант 677Т, в частности, обуславливает термолабильность фермента и ассоциируется повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови. Повышенный уровень гомоцистеина с считается одним из факторов риска кардиоваскулярных заболеваний.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода.

Курение усугубляет влияние варианта 677T.

Клинические проявления:

Следует помнить, что данный полиморфизм самостоятельно способен вызывать резистентность 5 фактора к активированному протеину С за счет связывания гомоцистеина с активированным 5 фактором. Это значит, что он может вызывать все клинические проявления мутации Лейден (см выше).

Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

2. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTRR 66A->G

Функция: Ген MTRR кодирует фермент редуктазу метионинсинтазы (MTRR), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций MTRR является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм 66 A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента MTRR.

Результат – функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода — дефектов нервной трубки.

Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма 66 A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается.
Полиморфизм 66А->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR.

Источник

Генетический риск развития тромбофилии

Описание исследования

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – выявление мутации A1298C (Glu429Ala)

Ген MTHFR осуществляет кодировку внутриклеточного фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (белка MTHFR). Данный фермент при наличии кофакторов (веществ-«помощников») – витаминов В6, В12 и субтракта – фолиевой кислоты, принимает участие в реакции превращения гомоцистеина (серосодержащей аминокислоты плазмы крови) в метионин (незаменимую аминокислоту, не поступающую с продуктами питания, необходимую для поддержки роста и баланса азота в организме). Белок может терять активность при замене в гене, который его кодирует, азотистых оснований. Это становится причиной нарушения обмена гомоцестеина и увеличения его концентрации в плазме крови.

Известно порядка 10 замен, определяющих изменения функций кодируемого фермента. Две мутации являются наиболее изученными. Одна из них – замена азотистого основания аденина (А) другим основанием – цитозином (С) в позиции 1298, результатом чего становится изменение структуры фермента с заменой глутаминовой кислоты аланином в позиции 429. При возможных генотипах А/А, А/С, С/С, наиболее выраженное снижение активности фермента наблюдается у лиц с генотипом С/С. При этом виде полиформизма не происходит изменений биохимических свойств фермента относительно его неизмененного типа.

Нуклеотидные замены в гене MTHFR являются самой частой причиной развития гипергомоцистеинемии (избыточного содержания гомоцестеина), что, в свою очередь значительно увеличивает вероятность развития атеросклероза и тромбоза. Гомоцистеин, накопившийся в избытке в плазме крови, «атакует» стенки артерий, покрытых эндотелием (слоем плоских клеток, выстилающих их внутреннюю часть). Результатом этого становится их повреждение и разрыв. Это создает предпосылку для образования из осаждающегося холестерина и кальция атеросклеротических бляшек. Их образование приводит к сужению или даже к закупорке просвета сосуда.

Исследования показали, что присутствие вариации (аллеля) гена 1298С способствовало развитию врожденных пороков сердца. Изменение функции метилентетрагидрофолатредуктазы может также повлечь за собой нарушения умственной, физической и эмоциональной деятельности человека. Возможность этого объясняется участием фермента в продуцировании серотонина, мелатонина, дофамина, адреналина и прочих нейромедиаторов (т.е. биологически активных веществ, передающих от нервной клетки элекрохимические импульсы).

С присутствием аллеля гена 1298С связывают развитие следующих заболеваний и состояний:

а) болезней сердца и сосудов:

б) преэклапмсии (осложнения протекания беременности, характерного для поздних сроков и характеризуемого, в частности, повышением давления);

в) врожденных пороков внутриутробного развития ребенка:

г) злокачественных опухолей:

д) мигрени (первичной стадии головной боли);

ж) синдрома хронической усталости;

м) привычного невынашивания беременности.

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – выявление мутации C677T (Ala222Val)

Ген MTHFR осуществляет кодировку внутриклеточного фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (белка MTHFR). Данный фермент принимает участие в реакции превращения гомоцистеина (серосодержащей аминокислоты плазмы крови) в метионин (незаменимую аминокислоту, не поступающую с продуктами питания, необходимую для поддержки роста и баланса азота в организме) при условии наличия кофакторов (веществ-«помощников») – витаминов групп В6, В12 и субтракта – фолиевой кислоты.

Мутация может происходить на участке кодирующей последовательности ДНК в положении 677: азотистое основание цитозина (С) замещается тимином (Т), а генетический маркер замены обозначается С677Т. При этом в ферменте аминокислота аланина заменяется валином в позиции связывания фолата, что обозначается Ala222Val. Изменение в аминокислотной последовательности метилентетрагидрофолатредуктазы приводит к изменению биохимических свойств данного белка и повышению в крови уровня гомоцистеина. Из возможных вариаций генотипов (С/С, С/Т, Т/Т), наиболее остро на замену реагируют носители генотипа Т/Т – у них наблюдается термолабильность фермента (т.е. реакция на повышение температуры) и почти трехкратное снижение его активности.

Нуклеотидные замены в гене MTHFR являются самой частой причиной развития гипергомоцистеинемии (избыточного содержания гомоцестеина), что, в свою очередь значительно увеличивает вероятность развития у представителей генотипа Т/Т атеросклероза и тромбоза. Гомоцистеин, накопившийся в избытке в плазме крови, «атакует» стенки артерий, покрытых эндотелием (слоем плоских клеток, выстилающих их внутреннюю часть). Результатом этого становится их повреждение и разрыв. Это создает предпосылку для образования из осаждающегося холестерина и кальция атеросклеротических бляшек. Их образование приводит к сужению или даже к закупорке просвета сосуда, что создает предпосылку для развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Наличие гипергомоцистеинемии также чревато осложнениями беременности: преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, самопроизвольным прерыванием беременности, поздним токсикозом (преэклампсией), хронической внутриутробной гипоксией (кислородным голоданием) плода. Наибольшую вероятность возникновения патологий создают сочетания с другими видами тромбофилии.

При дефиците MTHFR вследствие нарушения процесса метилирования ДНК (присоединения метильной группы к цитозину) создаются условия для повреждения плода (тератогенное действие) и ДНК (мутагенное действие). Беременность носителей аллеля Т сопровождается, как правило, дефицитом фолиевой кислоты, что является причиной развития дефектов нервной трубки у ребенка. Для носителей генотипа Т/Т сочетание с генотипом GG по измененному варианту гена MTRR (66A-G-полиморфизм) более чем в два раза увеличивает вероятность развития нарушений нервной системы и хромосомных изменений у плода. Однако, как показывают исследования, при приеме фолиевой кислоты действие термолабильного фермента стабилизируется.

С мутацией гена MTHFR С677Т связывают развитие следующих патологий:

б) болезней сердца и сосудов:

в) анемии (малокровия)

г) привычного невынашивания беременности (подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности на сроках до 22 недель);

д) врожденных пороков внутриутробного развития ребенка:

е) преэклампсии (позднего токсикоза беременных, одним из симптомов которого является повышенное артериальное давление);

ж) злокачественных опухолей:

з) первичной глаукомы (хронического заболевания глаза, характеризуемого повышением внутриглазного давления, прогрессирующей атрофией зрительного нерва, сужением поля зрения);

и) мигрени (первой фазы головной боли);

л) шизофрении (расстройства психики).

Факторы свертываемости крови

Гемостаз является комплексом биохимических реакций организма, направленных на сохранение крови в жидком состоянии, поддержании необходимой вязкости, а также на предотвращение и остановку кровотечений из поврежденной стенки сосудов. Система гемостаза представлена факторами, отвечающими за свертываемость крови, противосвертывающей и фибринолитической системой, отвечающей за растворение тромбов и сгустков. Если система гемостаза в нормальном состоянии, то все процессы в ней находятся в равновесии, и кровь остается жидкой. Внешние или внутренние факторы воздействия способны нарушить равновесие, что значительно увеличивает вероятность кровотечений и образования тромбов (тромбофилию).

Тромбофилия может быть наследственной. Повышенная склонность к образованию тромбов является наиболее часто встречающейся генетической патологией. Диагностируется она редко и проявляется, как правило, тромбозом глубоких вен и венозной тромбоэмболией – острой закупоркой кровеносного сосуда оторвавшимся тромбом.

Наследственная тромбофилия возникает при изменении в генах, кодирующих факторы крови II и V, определяемых генетическими маркерами F2 G20210A и F5 G1691A. Им и принадлежит главная роль в развитии заболевания и связанных с ним патологий.

Фактор свёртываемости крови 5 (F5) – выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Свертывающий фактор V является плазматическим белком, постоянно содержащимся в крови в неактивном состоянии. За его кодировку отвечает ген F5, а за активацию – тромбин (F2). Активация фактора V осуществляется благодаря объединению тромбином с помощью ионов кальция

его двух цепей – легкой и тяжелой. Активная форма фактора V является основным коагулянтом, регулирующим свертываемость крови, а также кофактором фактора F10, осуществляющего превращение протромбина в тромбин.

При замене в позиции 1691 гена F5 аденина гуанином происходит замещение в белке F5 аминокислоты аргинина глутамином (позиция 506). Данная позиция является одним из трех положений фактора V, в котором его расщепляет активированный протеин С – естественный антикоагулянт. Мутация в гене фактора V (т.н. мутация Лейден) приводит к изменению его биохимических свойств, при этом становится невозможным регулирование работы фермента, что значительно увеличивает вероятность образования тромбов. Тип наследования измененного гена F5 – аутосомно-доминантный (т.е. вариант гена с мутацией доминирует над нормальным вариантом гена), что служит причиной патологии даже при наличии одной копии измененного гена. Возможны следующие генотипы: А/А; А/G; G/G.

Факторами, провоцирующими проявления тромбофилических генетических изменений могут быть:

Наличие других мутаций (в частности по маркеру MTHFR (C677T) и 20210G в гене протромбина) значительно увеличивает риск ранней тромбофилии и является причинами тяжелых форм тромбоза.

Опасность тромбофилии не только в большой вероятности тромбообразования, но также и в увеличивающемся риске осложнений по гинекологической и акушерской части (например, самопроизвольных абортов, задержки внутриутробного развития ребенка, осложнений на позднем сроке беременности и пр.). Кроме того, выявлена связь между наличием мутации и ишемическим инсультом.

С мутацией F5 G1691A связывают развитие следующих патологий:

Фактор свёртываемости крови 2,протромбин (F2) – выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)

Фактор II или протромбин является гликопротеином, зависимым от витамина К. Его продуцирует печень, откуда фактор II попадает в кровь в неактивном состоянии. Дефицит витамина К становится причиной уменьшения концентрации протромбина в крови, что может спровоцировать кровотечение.

Активация протромбина осуществляется фосфолипидами и ионами кальция фактора Vа (F5 активированного) и фактора Ха (F10 активированного). Роль активированного фермента в системе гемостаза является одной из ведущих, она заключается:

Если в гене F2, кодирующем свертывающий фактор II (F2) происходит мутация, то следствием этого является повышение экспрессии гена и увеличение концентрации протромбина в крови. При мутации гена в позиции 20210 происходит замена гуанина (G) аденином (А). Генетический маркер обозначается F2 G20210А. Изменение касается регуляторного участка гена, что влечет за собой нарушение регуляции выработки белка без его структурных нарушений. Носители аллеля А составляют группу риска по образованию тромбов, т.к. в их крови концентрация протромбина повышена.

Наследование мутации в гене F2 происходит по аутосомно-доминантному принципу, поэтому даже единственная копия мутировавшего гена у лиц с генотипом G/А вызывает развитие патологии.

Носительство мутаций может проходить бессимптомно. Проявление генных изменений может быть спровоцировано:

Наследственная тромбофилия требует особенно внимательного подхода. Диагностика необходима, если:

Рекомендуется проводить обследование с целью профилактики людям, кровные родственники которых страдали тромбозами в молодом возрасте.

Своевременно выявленная генетическая предрасположенность к повышенной свертываемости крови, а также проведение профилактических (лечебных) мероприятий помогают предотвратить развитие сердечных, сосудистых патологий и провоцируемых ими осложнений.

С маркером F2 G20210A связывают развитие следующих патологий:

Подготовка к исследованию

В качестве исследуемого материала используется кровь и проба защечного эпителия (соскоб).

Сдача крови

Оптимальные условия сдачи крови – утром, натощак. Кроме того:

Соскоб с буккального (щечного) эпителия

Обследование следует проводить утром до приема пищи, санации полости рта. Тестирование не проводится во время прохождения антибактериальной терапии.

Показания к исследованию

Исследование проводится для выявления мутации:

Интерпретация исследования

Поскольку цель данного теста – исследование полиморфизма гена, то в результате нет указаний на «норму» или «патологию». Его интерпретирование осуществляет врач соответствующей квалификации на основании комплекса показателей – генетических, клинических, лабораторных, анамнестических.

Данный маркер является критерием оценки активности фермента в соответствии с генотипом:

Интерпретация результатов осуществляется врачом по совокупности данных иных – генетических, клинических, лабораторных и анамнестических обследований.

F5 G1691A (Arg506Gln)

Интерпретация результатов осуществляется врачом по всем имеющимся данным генетических, клинических, лабораторных обследований, а также с учетом анамнеза.

Результаты интерпретируются специалистом-генетиком с учетом данных генетических, клинических, лабораторных обследований, а также анамнеза.

Результат выдается в следующей форме:

Источник