ген фокс о что это такое
Ген FoxO, стволовые клетки, иммунитет и бессмертие
Немецкие ученые: старение непосредственно связано с активностью гена FoxO
Почему мы стареем? Когда и от чего мы умрем? Может ли быть жизнь без старения? На эти вопросы наука пытается ответить на протяжении столетий. Изучая, почему бессмертен пресноводный полип гидра, ученые из немецкого города Киля неожиданно обнаружили связь этого феномена со старением человеческого организма.
Исследование, проведенное Кильским университетом (Christian-Albrechts-Universitat zu Kiel, CAU) совместно с Университетской клиникой земли Шлезвиг-Гольштейн (Universitatsklinikum Schleswig-Holstein, UKSH), опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Science (Boehm et al., FoxO is a critical regulator of stem cell maintenance in immortal Hydra).
Крошечная пресноводная гидра не проявляет никаких признаков старения и потенциально бессмертна. Этому кажущемуся парадоксу – существованию бессмертного живого существа в мире, где все живое конечно, – на самом деле существует относительно простое биологическое объяснение: гидры размножаются исключительно почкованием, а не половым путем. Предпосылкой для такого вегетативного воспроизводство является то, что стволовые клетки любого полипа способны к непрерывной пролиферации. Не имея таких стволовых клеток, это животное не сможет размножаться. Потенциальное бессмертие сделало гидру особенно интересным объектом для изучения процесса старения.
В процессе старения все большее и большее число стволовых клеток человека теряют способность к размножению и, следовательно, к образованию новых клеток. Стареющая ткань уже не может восстанавливаться в полном объеме, примером чему является возрастная атрофия мышц. Пожилые люди, как правило, чувствуют слабость, потому что процесс старения сказывается и на мышцах сердца. Если бы на эти процессы можно было влиять, хорошее физическое самочувствие сохранялось бы гораздо дольше. Изучение тканей животных, таких как ткани гидры – полной активных стволовых клеток в течение всей жизни – может дать ценную информацию о старении стволовых клеток как таковом.
«Удивительно, но наши поиски гена, ответственного за бессмертие гидры, привели нас к так называемому гену FoxO», – рассказывает первый автор исследования аспирант Анна-Марей Бём (Anna-Marei Bohm).
Для того чтобы найти этот ген, ученые выделили стволовые клетки гидры и провели скрининг всех их генов. Ген FoxO есть у всех животных, в том числе и у человека, и известен в течение многих лет. Тем не менее, до сих пор оставалось неясным, почему по мере старения количество стволовых клеток у человека становится меньше, а активность оставшихся с возрастом падает, какие биохимические механизмы ответственны за это постепенное угасание и играет ли какую-либо роль в старении ген FoxO.
Исследователи изучили нескольких генетически модифицированных полипов: гидр с нормальной активностью FoxO, с неактивным FoxO и с FoxO с повышенной экспрессией. Им удалось показать, что у животных без FoxO количество стволовых клеток значительно меньше, а их рост замедляется. Интересно, что у животных с неактивным FoxO изменяется и иммунная система.
«Грубые изменения в иммунной системе, аналогичные тем, которые наблюдались у генетически модифицированных гидр, характерны и для пожилых людей», – поясняет Филип Розенштиль (Philip Rosenstiel) из Института клинической молекулярной биологии (Institut für Klinische Molekularbiologie) UKSH, чья исследовательская группа принимала участие в этой работе.
«Наша группа впервые показала, что между геном FoxO и старением существует прямая связь», – комментирует результаты исследования профессор Томас Бош (Thomas Bosch) из Зоологического института (Zoologischen Institut) CAU, возглавлявший исследование на гидрах. «Высокая активность гена FoxO, уже установленная у долгожителей – людей старше ста лет – является, с большой степенью вероятности, решающим фактором старения, в том числе и у человека».
Эту гипотезу, конечно, невозможно проверить непосредственно на организме человека, поэтому следующим шагом должно быть более глубокое изучение функции гена долголетия FoxO у гидры и влияния на его активность факторов внешней среды. Но, подчеркивает профессор Бош, полученные ими результаты все равно являются большим шагом вперед в изучении процесса старения человека.
Исследование немецких ученых позволяет сделать два основных научных вывода. Во-первых, ген FoxO играет решающую роль в сохранении стволовых клеток и, таким образом, определяет продолжительность жизни животных – от примитивных кишечнополостных до человека. Во-вторых, старение и продолжительность жизни организмов фактически зависят от двух факторов: сохранения стволовых клеток и поддержания функциональности иммунной системы.
Обитатель морских глубин рассказал учёным о секретах бессмертия
Крошечный пресноводный полип гидра давно вызывает огромный интерес учёных. Во многом он связан с тем, что это животное фактически бессмертно и не проявляет никаких признаков старения
С биологической точки зрения необычное явление объясняется тем, что гидры размножаются почкованием и обладают впечатляющими способностями к регенерации любых участков тела благодаря наличию большого количества стволовых клеток. При этом с возрастом количество «чудодейственных» клеток не снижается, и они продолжают обновлять ткани организма.
Немецкие исследователи из университета имени Христиана Альбрехта (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel) решили выяснить, каковы генетические основы бессмертия гидры, и с удивлением обнаружили, что секрет таится в гене FoxO.
Он хорошо известен генетикам, так как имеется у всех животных и человека. Биологи также доказали, что он связан со старением. Однако его роль до сих пор оставалась неясной.
Немецкие учёные создали три модифицированных версии полипа. У одной из них имелся нормальный FoxO, в другой была добавлена ещё одна копия этого гена, а у третьей он был выключен.
Как сообщается в журнале PNAS, у гидр с неактивным геном не только существенно снизилось количество стволовых клеток, но и кардинальным образом изменилась иммунная система. Похожие изменения обычно связаны со старением организма и наблюдаются у пожилых людей. У полипов с дополнительной копией гена, стволовые клетки, напротив, начали делиться ещё более активно.
На основании полученных данных учёные сделали вывод, что именно ген FoxO поддерживает стволовые клетки в активном состоянии. За счёт этого происходит постоянное обновление тканей. Скорее всего, такие же процессы происходят в организме человека. Предыдущие исследования уже показывали, что у долгожителей этот ген остаётся активным даже после столетнего юбилея.
Как бы то ни было, проверить эти догадки будет довольно сложно, ведь генетические манипуляции и эксперименты на людях запрещены. Однако немцы рассчитывают как минимум выявить факторы, влияющие на работу гена FoxO, такие как экология, диета или образ жизни человека.
Ген фокс о что это такое
Долголетие и FOXO
Ученым очень важно понять, как реализуется генетическая программа, записанная в геноме человека. Особенный интерес представляют гены, определяющие здоровье и долголетие.
Долголетие и FOXO
Интерес к роли семейства генов FOXO возник благодаря исследованиям на нематодах Caenorhabditis elegans, для которых было показано, что некоторые мутации приводят к увеличению продолжительности жизни нематод в 2-3 раза, при этом большинство мутантов сохраняли свое здоровье даже после того, как контрольные нематоды уже умерли. Увеличение продолжительности жизни зависело от гена daf-16, который оказался гомологом генов FOXO человека.
Как правило один и тот же ген существует в популяции в виде нескольких вариантов (аллелей), встречающихся с различной частотой. Очень часто эти варианты различаются тем, что в одной и той же позиции в ДНК в разных аллелях находятся разные нуклеотиды (SNP – однонуклеотидный полиморфизм). Эта вариативность в одном нуклеотиде может как совсем не влиять на работу гена, так и быть ассоциированной с определенными признаками или заболеваниями. Эти ассоциации позволяют ученым использовать SNP, чтобы оценить генетическую предрасположенность человека к развитию различных признаков или заболеваний.
Первое исследование возможной ассоциации вариантов гена FOXO с продолжительностью жизни человека было проведено в 2008 году Виллкоксом и др., когда была впервые обнаружена связь некоторых однонуклеотидных полиморфизмов в гене FOXO3 с долголетием человека. В дальнейшем значимая связь между SNP FOXO3 и продолжительностью жизни у людей была независимо воспроизведена во многих исследованиях популяций, включая полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). В результате исследований был обнаружен высокий уровень корреляции между присутствием в геноме человека редкого аллеля rs2802288 (А) и долголетием как для мужчин, так и для женщин. Присутствие хотя бы одной копии редкого аллеля rs2802288(A) увеличивает вероятность дожить до 100 лет в
В ходе ПЦР зонд находит последовательность, для изучения которой он был разработан, и присоединяется к ней. Taq ДНК-полимераза, синтезирующая копии ДНК в ПЦР, способна расщеплять зонд, начиная с гасителя. Если последовательность нуклеотидов зонда полностью совпадает с исследуемой последовательностью ДНК человека, зонд расщепляется Taq-полимеразой, гаситель и флуорофор перестают быть связанными вместе в зонде и флуоресценция флуорофора регистрируется. Если последовательность нуклеотидов зонда не совпадает полностью с анализируемым участком ДНК, зонд не расщепляется Taq-полимеразой, а сталкивается в сторону, неповрежденный, потому флуоресценция, излучаемая флуоресцентным красителем продолжает поглощаться гасителем в рамках зонда и флуоресценции не регистрируется.
Разработанный нами метод обладает следующими преимуществами:
Прогнозирование развития аллергических заболеваний
На сегодняшний день для оценки риска развития аллергических заболеваний, что очень важно для персонализированной медицины при выборе способов лечения различных болезней и назначения лекарственных препаратов, в основном используют сбор семейного анамнеза. Недостаток этого метода связан с его субъективностью. Для расширения числа доступных методов оценки риска возникновения аллергических заболеваний и повышения точности оценки риска их развития нами была разработана система комплексного анализа генетических полиморфизмов, связанных с аллергическими заболеваниями.
Ген FCER1A кодирует альфа-цепь высокоаффинного рецептора IgE, который связывается с аллергеном и запускает процесс развития воспалительных реакций и реакций гиперчувствительности немедленного типа. Различные исследования показали высокий уровень корреляции между присутствием в геноме человека rs2251746 или rs2427837 и уровнем IgE в сыворотке крови, а также вероятностью развития аллергических реакций. Использование разработанной нами системы аллельной дискриминации для этих двух полиморфизмов позволяет быстро и точно оценить генетическую предрасположенность к развитию IgE – зависимых аллергических заболеваний и дать необходимые рекомендации о лечении или параметрах образа жизни.
Все разработанные нами системы анализа позволяют не только быстро получить информацию о той или иной генетической предрасположенности, но и перейти к персонализированной медицине, учитывающей индивидуальные генетические особенности человека при постановке диагнозов и выборе схем лечения.
начальник сектора канд. биол. наук Елена Кравченко,
Сектор молекулярной генетики клетки,
«Ген речи» FOXP2 оказался регулятором высокого уровня
Американские ученые с помощью трансгенных культур тканей исследовали работу гена речи FOXP2. Они оценили экспрессию всех генов в культурах клеток с человеческим и обезьяньим вариантами FOXP2. Удалось выявить целый комплекс генов, работа которых так или иначе связана сFOXP2. Восемь из них являются прямыми мишенями этого гена, а более сотни других генов регулируются опосредованно. Весь этот генетический каскад отвечает за нормальное развитие мозга, в особенности тех отделов, от которых зависит координация движений и, в том числе, артикуляция речи. Ученые предположили, что быстрая эволюция гена FOXP2 была сопряжена с эволюцией и других генов из этого каскада.
Среди генов, отличающих человека от других приматов, особая роль отводится гену FOXP2 (см. обзорную статью Будут ли расшифрованы генетические основы разума?, «Элементы», 09.10.2006). Этот знаменитый ген, согласно классическим представлениям, отвечает за человеческую речь. То есть за ту особенную черту, которая присуща исключительно человеку. У млекопитающих этот ген весьма консервативен, например ген FOXP2 мыши отличается от обезьяньего аналога всего одной аминокислотной заменой. А человеческая версия гена FOXP2 отличается от аналогичного гена шимпанзе двумя аминокислотными заменами. Это подразумевает быструю эволюцию гена FOXP2 в человеческой линии. Предполагается, что движущий отбор действовал в направлении совершенствования функции именно этого гена, и в результате человек приобрел способность к членораздельной речи. Поэтому легко понять, насколько пристальное внимание ученые уделяют исследованию этого гена.
Предшествующие работы выявили ряд заболеваний, которые вызываются мутациями гена FOXP2; эти заболевания проявляются в дефектах речи и строения черепно-лицевого отдела, в умственной неполноценности. Отсюда можно заключить, что ген FOXP2 связан с речью. Примечательное исследование функций FOXP2 было проведено Вольфгангом Энардом (Wolfgang Enard) с коллегами в Институте Макса Планка (Лейпциг, Германия). Немецкие ученые вывели трансгенных мышей, несущих человеческий FOXP2. Трансгенные мыши выросли вполне здоровыми, хотя некоторыми чертами отличались от нормальных мышей. В числе основных отличий авторы исследования назвали удлинение дендритов и увеличение синаптической пластичности в базальных ядрах, или ганглиях мозга, снижение уровня дофамина, снижение исследовательской активности и понижение тембра голоса.
В новом исследовании американских специалистов из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Йеркского национального приматологического исследовательского центра и Отделения патологии и медицины Университета Эмори (Атланта) показано, насколько в действительности многообразны связи и функции гена FOXP2. Они явно не ограничиваются формированием членораздельной речи, а, скорее, направлены на координацию целого каскада генов и белков, необходимых для развития и нормальной работы мозга.
Эта работа основана на множестве различных биохимических и генетических методик, которые в совокупности призваны выявить различия в составе генов и белков, связанных с экспрессией FOXP2 у человека и шимпанзе. Во-первых, трансгенным путем были выведены культуры предшественников нервных клеток, у которых вместо человеческого FOXP2 работал шимпанзиный аналог с соответствующими двумя аминокислотными заменами. Далее сравнили экспрессию всех (!) генов в нормальных и трансгенных клетках. Ясно, что разница в экспрессии генов в двух культурах в данном случае должна быть отнесена только на счет различий в работе гена FOXP2 (естественно, исследователи имели в распоряжении несколько трансгенных повторов для статистики).
В целом шимпанзиный FOXP2 производится активнее, то есть в клетках его больше, чем человеческого. Выяснилось также, что в культурах с шимпанзиным и человеческим FOXP2 различается экспрессия 116 генов: в человеческом варианте 61 ген демонстрирует увеличенную экспрессию, а 55 генов — пониженную экспрессию. Некоторые из этих генов являются прямыми генами-мишенями FOXP2, то есть FOXP2 связывается непосредственно с промоторами этих генов. Для других FOXP2 является косвенным регулятором, действуя опосредованно через другие регуляторы. Действительно, промоторы некоторых выбранных генов из этого массива по-разному связывались с человеческим и шимпанзиным FOXP2 (эта часть опыта была сделана с помощью иммунологических тестов со светящимися белками).
В результате анализа строения отдельных генов и их взаимовлияния друг на друга ученые получили схему целого блока генетических связей (см. ниже схему из обсуждаемой статьи). В эту схему включены те гены, которые так или иначе изменяют свою работу в зависимости от модификации FOXP2. Получен еще и другой каскад генов, также завязанных на FOXP2, но работающих одинаково с обеими модификациями этого гена.
Раньше было показано, что гены DLX5 и SYT4 — а они являются важными узлами на этой схеме — регулируют развитие и нормальную работу мозга. Теперь понятно, что эти гены представляют только часть целой регуляторной сети. В данный регуляторный каскад попали некоторые гены, мутации в которых вызывают тяжелые наследственные заболевания. К ним относится, например, ген PPP2R2B (на схеме см. справа внизу, над геном EBF3), дефекты которого приводят к особой форме мозжечковой атаксии. Симптомом этого заболевания является расстройство речи.
Также в этой схеме присутствуют гены, для которых, как и для FOXP2, доказано действие движущего отбора в человеческой линии. К таким генам относится ген AMT. Отличия нуклеотидных последовательностей этого гена от обезьяньих аналогов весьма значительны. Можно предположить, что имела место сопряженная ускоренная эволюция выборочной части этого каскада, приведшая к важным «человеческим» изменениям в работе мозга.
Все эти результаты были получены на культурах зародышевых предшественников нервных клеток, но не сформированных клеток взрослых индивидуумов. Понятно, что во «взрослых» клетках, которые, собственно, работают у человека говорящего, могут экспрессироваться совсем другие белки под руководством другого регуляторного каскада. Ученые, предвидя это вполне очевидное возражение, провели дополнительное исследование. Они оценили экспрессию генов в тканях различных участков мозга у взрослых людей и шимпанзе и сравнили с результатами, полученными для соответствующих клеточных культур (клеточные культуры с геном шимпанзе сравнивали с мозгом взрослого шимпанзе, а культуры с человеческим геном — с человеческим мозгом). Выяснилось, что картина экспрессии генов в культурах клеток чрезвычайно похожа на таковую в тканях «взрослого» мозга. Сходство оказалось высоким и для человеческих клеток и для клеток с геном шимпанзе.
Проведенная работа еще раз подтвердила, что различия между человеком и обезьяной нельзя объяснить только различиями в белок-кодирующих последовательностях. Самые важные «человеческие» признаки, в том числе связанные с работой мозга, формируются за счет изменения регуляции и количественных различий в экспрессии генов. Наиважнейшим регуляторным фактором, изменяющий экспрессию целого комплекса генов, является ген FOXP2. Среди множества функций этого гена-регулятора находится и контроль работы мышц, участвующих в формировании речи. Но, несмотря на закрепившуюся репутацию руководителя речи, ген FOXP2 выполняет и другие, не менее важные задачи в клетках мозга.
Источник: Genevieve Konopka, Jamee M. Bomar, Kellen Winden, Giovanni Coppola, Zophonias O. Jonsson, Fuying Gao, Sophia Peng, Todd M. Preuss, James A. Wohlschlegel, Daniel H. Geschwind. Human-specific transcriptional regulation of CNS development genes by FOXP2 // Nature. 2009. V. 462. P. 213–217.
См. также:
Enard et al. (2009). A humanized version of FOXP2 affects cortico-basal ganglia circuits in mice // Cell. V. 137. P. 961–971. 29 May 2009 (статья с описанием экспериментов с трансгенными мышами, у которых вместо мышиного FOXP2 был интродуцирован человеческий FOXP2).
Рост, ген FOXO3 и долгожительство
У невысоких мужчин оказалось больше шансов на долгожительство
Чем меньше рост мужчины, тем дольше его жизнь. Такую зависимость выявили авторы исследования, проанализировавшие данные о более чем восьми тысячах жителях Гавайев японского происхождения, за здоровьем которых наблюдали на протяжении почти 50 лет. Работа, подтвердившая также ключевую роль точечной мутации в гене FOXO3 для продолжительности жизни, опубликована в журнале PLOS ONE (Qimei He et al., Shorter Men Live Longer: Association of Height with Longevity and FOXO3 Genotype in American Men of Japanese Ancestry).
В обсервационном исследовании, начавшемся в 1965 году, было задействовано 8003 живущих в Гонолулу японца, родившихся с 1900 по 1919 год. Наблюдения за их образом жизни и состоянием здоровья ведутся вот уже почти полвека. Примерно 1200 участников дожили до 90 и 100 лет, а около 250 из них живы до сих пор.
Ученые под руководством профессора Гавайского университета Брэдли Уилкокса (Bradley Willcox) провели анализ массива данных, полученных в ходе этого долговременного масштабного исследования, с целью проверки связи между ростом, продолжительностью жизни и специфической вариацией гена FOXO3. Ранее было установлено, что наличие однонуклеотидного полиморфизма – отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид, возникающего в результате точечной мутации – в этом регулирующем метаболизм инсулина и подавляющем рост злокачественных опухолей гене ассоциировано с долгожительством.
В итоге была найдена положительная связь между ростом и уровнем общей смертности среди участников. Как пояснил Уилкокс, все участники были разделены на две большие группы: в первую вошли мужчины, чей рост в середине жизни был равен или ниже примерно 1 метру 60 сантиметрам, а во вторую – те, чей рост превышал этот показатель. Наибольшее число долгожителей пришлось на первую группу. Кроме того, у членов этой группы чаще присутствовала мутировавшая версия гена FOXO3, реже встречались онкологические заболевания и отмечался более низкий уровень инсулина в крови натощак.
Как подчеркнул Уилкокс, впервые удалось проследить связь между размером тела человека, «долгожительской» аллелью гена FOXO3 и продолжительностью жизни. Ранее такую зависимость получалось выявить только на животной модели. Тем не менее, отметил Уилкокс, стоит иметь в виду, что первоочередное значение для долгой жизни имеет все же не рост и наличие «правильного» генотипа FOXO3, а образ жизни, который ведет индивидуум.
Читать статьи по темам:
Читать также:
Секрет долголетия – мутация теломеразы
У долгожителей уровень теломеразы и длина теломер оказались значительно больше за счет мутации в гене, обеспечивающей определенный вариант строения молекулы теломеразы.
Гены и физкультура в пожилом возрасте
Одним из значимых факторов, определяющих реакцию стареющего организма на физическую нагрузку, является полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента.
«Ген Бога»
Идея «гена Бога» была принята теологами в штыки, хотя никакого отношения данное открытие к вопросу «Есть ли Бог?» не имеет. Речь шла лишь о том, что люди религиозны по вполне физиологическим причинами, связанным с их наследственной информацией.
Болезнь Альцгеймера, APOE4 и пол: факт налицо, причины непонятны
Новое исследование подтвердило давно известный факт: женщины с «нехорошим» вариантом гена APOE сильнее подвержены этому заболеванию, а для мужчин APOE4 почти безвреден. Почему – по-прежнему неизвестно.
Сколько Indy нужно для продления жизни?
Максимальную продолжительность жизни дрозофил обеспечивает умеренное количество белка мутантного гена Indy (от англ. I’m Not Dead Yet – я еще не умер); немного меньшую – его избыточная экспрессия. Мухи с двумя нормальными копиями этого гена живут значительно меньше.
Берегись Альцгеймера смолоду
Структурные изменения в мозге, вызванные генами, предрасполагающими к болезни Альцгеймера, можно обнаружить уже у восьмилетних детей.
Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009
Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618