впч hpv lsil инфекция у женщин что это такое
Вирус папилломы человека и цервикальная интраэпителиальная неоплазия: лечить или не лечить?
Роговская С.И., Короленкова Л.И. Вирус папилломы человека и цервикальная интраэпителиальная неоплазия: лечить или не лечить? // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2019. № 11 (42) — № 12 (43). URL: https://journal.gynecology.school/statyi/virus-papillomy-cheloveka-i-cervikalnaja-intrajepitelialnaja-neoplazija-lechit-ili-ne-lechit/(дата обращения: дд.мм.гггг)
Во всем мире и в частности России отмечается заметный рост частоты инфицирования ВПЧ [1, 2]. ВПЧ способен вызывать пролиферацию и малигнизацию эпителия кожи и слизистых оболочек [3]. ВПЧ разделяется на типы с низкой онкогенностью, вызывающие доброкачественные новообразования (папилломы, кондиломы и аногенитальные бородавки), и высокой онкогенностью, инициирующие рак ряда органов [4, 5]. За открытие роли ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) в возникновении некоторых видов рака, в том числе рака шейки матки (РШМ), немецкому ученому Харальду цур Хаузену присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2008 году. В настоящее время роль ВПЧ в возникновении предраковых процессов и РШМ общепризнана [6–8].
К облигатному предраку относятся тяжелые плоскоэпителиальные повреждения (high grade squamous intraepithelial lesions, HSIL) — цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), включающие CIN II (умеренную дисплазию) и CIN III (тяжелую дисплазию и преинвазивный рак — carcinoma in situ, CIS).
Онкогенный потенциал ВПЧ детерминирован хорошо изученными механизмами. Белки — продукты ранних генов ВПЧ E6 и E7 — стимулируют пролиферацию клеток, приводят к нарушению процессов апоптоза и нарушению защитных регуляторных механизмов, обеспечивающих репарацию ДНК, что способствует дестабилизации генома и появлению морфологически атипических клеток [8–10]. Изучение типов ВПЧ ВКР у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных женщин показало, что наиболее распространенные типы ВПЧ, в первую очередь 16-й типа, у ВИЧ-негативных женщин могут обладать большей способностью избегать иммунного надзора, чем другие типы [11].
Дополнительные факторы риска развития CIN на фоне ВПЧ не уточнены. Большинство исследователей рассматривают как важную причину неоплазии длительное хроническое воспаление в слизистой оболочке, вызванное различными инфекциями, повторными травмами, химическими и термическими раздражителями. Например, микоплазменная и хламидийная инфекции расцениваются как предрасполагающие факторы канцерогенеза РШМ.
Показано, что наличие внутриклеточных возбудителей способствует ко-инфициированию ВПЧ; отмечается их онкогенный синергизм; острое воспаление нередко не излечивается, переходя в хроническую фазу [12, 13]. При хроническом воспалении, синхронном с ВПЧ-инфицированием, происходят постоянный выброс про- и противовоспалительных цитокинов, накопление липидов в клетках, нарушение внутриклеточного баланса и т. п., что в итоге приводит к нестабильности генома и развитию неоплазии. На фоне хронического воспаления в эпителии накапливаются токсические продукты и появляются клетки с признаками атипии [14, 15].
Поскольку причиной РШМ объективно является длительная персистенция ВПЧ онкогенных типов, естественное течение заболевания до инвазии предусматривает многолетнюю (8–10 лет) стадию в виде интраэпителиального поражения CIN II–III/CIS, а шейка матки легко доступна для профилактических, диагностических и лечебных вмешательств, становится ясно, что специалистам предоставлена возможность не допустить развития инвазивной карциномы и излечить неопластический процесс на стадии предрака — CIN. Однако тактика не всегда понятна практическому врачу, особенно в случаях, когда обнаруживаются признаки CIN I–II, аномальные цервикальные мазки неясной степени или имеется расхождение результатов диагностических тестов.
Российские рекомендации 2017 года «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака» (письмо МЗ РФ от 02.11.2017 г.) призваны помочь клиницистам в этом [16]. Документ содержит современные рекомендации по классификации, диагностике и лечению предраковых цервикальных заболеваний, ключевые положения которых обобщены ниже.
В соответствии с обновленными клиническими рекомендациями [16], к предраковым состояниям шейки матки относят CIN, которые имеют вероятность регрессии, стабильного течения и прогрессии до следующей степени и далее до инвазивного рака в течение нескольких лет или десятилетий. При этом вероятность регрессии тем ниже, чем больше степень CIN. Чаще CIN I у молодых женщин может регрессировать вследствие спонтанной элиминации ВПЧ. Эта неоднозначность течения процесса обусловливает трудности в составлении алгоритма врачебной тактики у некоторых групп женщин при скрининге и в клинической практике.
Диагностика вируса папилломы человека и цервикальной интраэпителиальной неоплазии
В раннем выявлении предраковых состояний ключевую роль отводят скринингу. Отмечают, что он должен охватывать минимум 70% целевой популяции, чего можно добиться с помощью рассылки приглашений на обследование посредством электронной почты и мобильной связи, а также благодаря использованию технологии самозабора материала. Порядок скрининга рекомендуют следующий [16].
Целевая аудитория — женщины 21–69 лет (после этого периода жизни регулярное наблюдение прекращают при условии предыдущего адекватного скрининга и при отсутствии в течение 20 лет CIN II и более тяжелых поражений).
В возрастной группе 21–29 лет рекомендуют проводить цитологическое исследование минимум каждые 3 года.
У женщин 30–69 лет цитологическое исследование дополняют ВПЧ-тестом; при этом обследование проводят минимум каждые 5 лет.
Данная стратегия не укладывается в стандарты Приказа № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (в практике это основной документ, регламентирующий деятельность акушера-гинеколога), в соответствии с которым «мазок на онкоцитологию» следует брать ежегодно, а ВПЧ-тест и вовсе не предусмотрен в рамках ОМС в качестве скринингового метода. Клиницист может лишь посоветовать пациентке пройти комбинированное обследование за свой счет, объяснив, что это, во-первых, отвечает требованиям современных рекомендаций, во-вторых, экономически выгодно, поскольку в случае отрицательных результатов обоих тестов его достаточно проходить 1 раз в 5 лет.
При патологических мазках или выявлении персистирующей ПВИ рекомендована кольпоскопия. Однако наличие или отсутствие воспалительного процесса может существенно менять картину и делает метод достаточно субъективным. Визуальные картины зависят от этапа воспалительного процесса. Так, острый цервицит сопровождают отечность слизистой оболочки, ее гиперемия, подверженность травмированию при контакте. После обработки раствором уксусной кислоты поверхность слизистой оболочки шейки матки нередко бледнеет. При очаговом цервиците на фоне гиперемии выделяют участки с приподнятыми краями и очаговыми скоплениями мелких красных точек (именно так выглядят при кольпоскопии кольцевые петли расширенных субэпителиальных капилляров).
Хроническое воспаление практически не имеет специфической картины: отмечают локальную атрофию многослойного плоского эпителия, очаги акантоза, появление участков ацетобелого эпителия с нежной мозаикой и пунктуацией. Диффузный хронический цервицит может сопровождать крапчатость при выполнении пробы Шиллера.
Клиницисту чрезвычайно важно помнить о том, что кольпоскопическая картина хронического цервицита может демонстрировать признаки, типичные для CIN. Именно поэтому нельзя ограничиться только лечением цервицита. Оно обязательно, но далее необходимо расширить границы диагностического поиска. Следует добавлять бактериоскопическое исследование мазка с окраской по Грамму, ПЦР с верификацией облигатных патогенов (не только хламидий, гонококков и трихомонад, исследование на ВПЧ ВКР).
Воспалительному процессу под силу замаскировать многие патологические изменения шейки матки. Вследствие воспалительного процесса может отмечаться гиподиагностика по результатам традиционных цитологических мазков, так как воспалительные элементы, элементы крови способны нарушать визуализацию и трактовку препарата.
Регенераторные изменения вследствие репарации участков десквамации эпителия при воспалениях могут способствовать цитологической гипердиагностике. Именно поэтому от эффективности лечения хронического воспаления в большой степени зависят точность диагностики других цервикальных заболеваний и их дальнейшая терапия. Недооценка этого факта сопряжена с высоким риском поздней диагностики рака, а переоценка — с чрезмерной хирургической активностью и с необоснованной травматизацией шейки, порой там, где ее можно и нужно было избежать. Клиницисту приходится балансировать между этими крайностями.
Как и в случае с цитологическим исследованием, диагностическая ценность кольпоскопии зависит от ее адекватности. Последнюю определяет состояние цервикального покрова, оценку которого могут затруднить выраженное воспаление эндо- и экзоцервикса с фибриноидными наложениями, обильные гнойные выделения, резкая гиперемия (иногда с десквамацией эпителия), деформации, аномалии строения шейки матки, кровотечения и смыкание стенок влагалища над шейкой матки (например, в III триместре беременности). На информативность кольпоскопии влияет видимость зоны трансформации: если стык эпителиев не виден, нет уверенности в визуализации всех очагов неоплазии. Именно поэтому в заключении к кольпоскопии клиницисту необходимо отразить информацию об адекватности исследования, типе зоны трансформации, видимости переходной зоны — зоны стыка эпителиев —и обозначить характеристики картин [16, 17].
Особую трудность представляет ведение женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени (low grade squamous intraepithelial lesions, LSIL), которые включают в себя субклинические формы ПВИ, кондиломы и CIN I. Необходимость их деструктивного лечения дискутируется, так как без полного исследования всего аномального эпителия невозможно исключить поражение более тяжелой степени, не представленное в биоптате, при полиморфности повреждений — сосуществование неоплазий разной степени на одной шейке матки [14, 16, 18, 19]. Тактика в отношении LSIL окончательно не определена ввиду того, что после деструктивного лечения отмечается высокий процент рецидивов вследствие поверхностного воздействия на неоплазии эктоцервикса при неполном уничтожении более глубоких очагов CIN по ходу эндоцервикальных крипт [16, 18, 19].
Одновременно следует отметить, что легкие эпителиальные повреждения имеют высокую вероятность спонтанной элиминации — до 90%, а CIN I регрессирует в 60% случаев. В связи с этим для молодых женщин с LSIL, в том числе с CIN I, принята консервативная тактика введения в течение 18–24 месяцев. Представляется оправданным применение при LSIL средств, способствующих регрессу поражений [9, 10, 20–25]. К сожалению, специфические лекарственные средства, гарантированно и полностью элиминирующие ВПЧ и способствующие регрессии дисплазии, на сегодняшний день не созданы. При изучении состояния иммунной системы у женщин, страдающих ПВИ, многими авторами выявлены нарушения различных ее звеньев, а также высокая вероятность сопутствующего хронического воспалительного процесса. Это свидетельствует о целесообразности поиска противовирусных, иммуномодулирующих и противовоспалительных средств, способствующих коррекции иммунной системы и регрессу ПВИ.
Так, в литературе широко представлен опыт применения при ПВИ цидофовира, имиквимода, индол-3-карбинола, а также иммуномодуляторов для местного и системного применения [9, 15, 24, 26]. Среди них интерес представляют недавно созданные средства: гель вагинальный ДефлаГин, дииндолилметан, топические иммуномодуляторы типа Суперлимф и иммуномодуляторы системного действия. Следует отметить, что, несмотря на патогенетическую оправданность и продемонстрированную в исследованиях типа «случай — контроль» эффективность использования некоторых противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, данные с высоким уровнем доказательности пока не представлены.
Важно следовать стандартной тактике и понимать, что при HSIL — CIN II–III/CIS применение противовирусных и иммуномодулирующих средств возможно лишь в дополнение к эксцизионному вмешательству (петлевой эксцизии зоны трансформации или конизации) в комбинированном лечении, но не в качестве монотерапии.
Комбинацию с хирургическим методом лечения следует применить также у больных с CIN I по истечении 18–24 месяцев неэффективного консервативного ведения и у пациенток старше 35 лет.
В качестве дополнения к хирургическому лечению у женщин с CIN можно использовать препарат с наибольшей доказательной базой инозин пранобекс, обладающий противовирусным и иммуномодулирующим свойствами [22]. На территории РФ зарегистрированы два бренда. Гроприносин под торговым наименованием является из двух дженериков эталонным референтным препаратом, согласно Реестру лекарственных средств. Референтный препарат — термин, введенный в 2015 году в качестве замены «оригинальному лекарственному препарату» или «препарату сравнения».
Иммуномодулирующее действие инозина пранобекса обусловлено увеличением продукции интерлейкинов, усилением пролиферации Тхелперов, стимуляцией хемотаксической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток, а также подавлением репликации ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомами клетки и изменения их стереохимического строения. В исследовании Y. You и соавт. продемонстрировано, что инозин пранобекс позволяет уменьшить/прекратить вирусовыделение в очаге инфекции, улучшить заживление и увеличить безрецидивный промежуток [22].
Одна из таких работ проведена на базе Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова (Москва) [18]. Гроприносин был испытан в комплексной терапии 72 женщин, инфицированных ВПЧ ВКП, с гистологически подтвержденным поражением типа LSIL. Пациенток распределили на две равные группы: представительницам первой проводили хирургическое лечение и назначали указанный препарат, во второй ограничивались только оперативным вмешательством.
В качестве хирургического метода применена лазерная деструкция (выполняли на 5–9й день менструального цикла при условии полной кольпоскопической визуализации зоны трансформации). Инозин пранобекс назначали за 10–14 дней до деструкции в дозе 1000 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней. Курс повторяли еще в течение 10–14 дней после операции.
Согласно результатам исследования, у получавших комбинированное лечение эпителизация шейки матки протекала быстрее, через 6 месяцев зарегистрировано отсутствие ВПЧ в очаге поражения (по данным ПЦРконтроля). Клиническое излечение (по результатам цитологического и кольпоскопического исследований) отметили у 92% пациенток после комбинированного и у 78% после хирургического лечения.
Еще в одном российском наблюдении 2016 года (n = 62) оценили эффективность комплексного подхода с использованием деструктивных методов лечения и инозина пранобекса у больных CIN I, что любопытно, с учетом соблюдения или несоблюдения врачебных рекомендаций относительно приема иммуномодулятора [21]. Всем участницам выполнили аргоноплазменную коагуляцию шейки матки, а также назначили 10дневные курсы инозина пранобекса за 2 недели до абляции и через 2 недели после нее.
«Норма» по результатам цитологического и кольпоскопического исследований через 3 и 6 месяцев выявлена у 97,5% и 86,4% принимавших инозин пранобекс согласно предписанным рекомендациям и отступивших от них. Выделение вируса из очага поражения в первые 2 месяца после лечения прекратилось у 92,5% и 63,6% пролеченных. Частота рецидивов атипических изменений за исследуемый период (6 месяцев) — 2,5% и 13,6%.
Таким образом, инозин пранобекс можно применять в составе комбинированного лечения (как дополнение к хирургическому вмешательству) для улучшения его результатов, уменьшения вероятности неизлеченности и рецидивов. Российские клинические рекомендации 2017 года такое назначение считают допустимым.
Инозин пранобекс при герпес-вирусной инфекции, согласно недавнему крупному исследованию в Китае, был так же эффективен, как и ацикловир, но более значительно снижал частоту рецидивов генитального герпеса [22].
Опубликованы еще несколько исследований опыта применения инозина пранобекса. Метаанализ результатов клинических исследований, посвященных лечению ВПЧ, позволяет констатировать целесообразность применения инозина пранобекса в данной группе пациенток, хотя многие из анализируемых клинических испытаний не отвечают требованиям доказательной медицины, так как не являются двойными слепыми плацебо-контролируемыми.
Лечить или выжидать?
В упоминаемом выше российском документе 2017 года [16] также нашла отражение лечебная тактика при доброкачественных и предраковых состояниях шейки матки. При истинной эрозии необходима патогенетическая терапия, то есть устранение причины, вызвавшей десквамацию эпителия (воспаления, травмы, возрастных атрофических процессов слизистой оболочки). Неосложненный эктропион шейки матки, эктопия цилиндрического эпителия лечения не требуют. Необоснованная деструкция, которой «грешат» российские клиницисты, в случае неоплазии не предупредит развитие неопластического процесса в скрытой части канала и может затруднить диагностику [16]. При лейкоплакии шейки матки вначале необходимо устранить сопутствующий воспалительный процесс, после чего исключить CIN.
В документе подчеркивают, что лейкоплакию отличает упорное, рефрактерное к терапии течение, в связи с чем при этом типе поражения оптимально избрать наблюдательную тактику, но предварительно провести гистологическое исследование для исключения CIN.
У молодых женщин с LSIL (с признаками ВПЧ-инфекции, койлоцитозом, CIN I), а также с CIN II при условии негативного результата теста на онкобелок р16 и удовлетворительного результата кольпоскопии с визуализацией всей зоны трансформации возможна наблюдательная тактика с повторением цитологического исследования через 6, 12, 24 месяца.
При сохранении CIN I более 2 лет от выжидательной тактики переходят к хирургическому лечению, в основном посредством эксцизии; деструкция возможна, только если видна вся зона трансформации с переходной зоной, возраст женщины менее 35 лет, аномалии в мазках из эндоцервикса отсутствуют и риск поражения эндоцервикальных крипт минимален.
При персистенции CIN II предпочтительна эксцизия, даже если пациентка очень молода. При HSIL (CIN II и положительном тесте на онкобелок р16, а также при CIN III) независимо от возраста пациентки лечение начинают без промедлений: методом выбора служит петлевая эксцизия.
В целом, к хирургическим методам лечения предрака относят:
– абляцию — разрушение пораженного участка эпителия шейки матки путем электро-, радио-, лазерной и криодеструкции;
– эксцизию — иссечение аномальной ткани тонкими проволочными петлями различных размеров и форм с захватом части цервикального канала разной глубины.
К абляции прибегают строго при соблюдении следующих условий:
– отсутствуют подозрения на CIN II, CIN III, CIS, инвазивный рак;
– зона трансформации видна полностью;
– нет признаков поражения эктоцервикальных желез;
– отсутствуют данные о вовлеченности эндоцервикса в патологический процесс;
-ранее не проводили хирургическое лечение шейки матки;
-нет расхождений между результатами цитологического, гистологического и кольпоскопического исследований.
Заключение
Предраковые цервикальные интраэпителиальные поражения шейки матки инициированы и ассоциированы с персистенцией ВПЧ высокого канцерогенного риска, и ВПЧ-тест является важным инструментом скрининга и ранней диагностики неопластического процесса. Сопутствующее хроническое и острое воспаление становится ко-фактором персистенции ВПЧ и затрудняет цитологическую и кольпоскопическую диагностику CIN. Информативность кольпоскопии зависит от видимости переходной зоны: отсутствие видимости зоны стыка эпителиев уменьшает точность диагностики степени CIN в биоптатах эктоцервикса.
В связи с высокой вероятностью регрессии LSIL у молодых женщин с первым типом зоны трансформации возможно наблюдение в течение 18–24 месяцев. При консервативном введении пациенток с LSIL и при комбинированном лечении женщин с CIN в дополнение к хирургическим методам возможно использование противовирусных и иммуномодулирующих средств для уменьшения рисков сохранения вирусной нагрузки, неизлеченности и рецидивов
Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека
Приведены основные профилактические мероприятия, направленные на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Применение препарата инозин пранобекс повышает эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоц
Main preventive measures directed to early diagnostics and liquidation of development of HPV-associated cervical pathology. Use of inozin pranobex medication increases efficiency of therapy of cervical diseases associated with HPV infection.
Основными проблемами в тактике ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются несвоевременная и некачественная диагностика, отсутствие четких алгоритмов при принятии решения, а также недостаточная приверженность пациенток к лечению, в основном связанная с полным или частичным невыполнением рекомендаций врача.
По оценкам Центров по контролю заболеваемости (англ. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [1]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев заболеваний, вызванных этими вирусами, в том числе: цервикальных внутриэпителиальных (интраэпителиалъных) неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, CIN средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки (РШМ). Несмотря на современные методы диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки, ежегодно в мире фиксируют 470 тыс. новых случаев РШМ, из которых 233 тыс. заканчиваются смертельным исходом [2]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [3], а заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ, встречаются у 50–80% населения и 99,7% случаев подтвержденного РШМ.
Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим [4–8]. Возможно самоизлечение латентных и начальных субклинических форм ПВИ, для чего важен врожденный компонент иммунной системы. Главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. Наиболее неблагоприятное течение — персистирующее. При этом ВПЧ «обманывает» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей — репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [9–11]. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более двух лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки [12]. При персистенции ВПЧ 16-го типа риск развития CIN составляет 40–50%, 26-го типа — 30–40%, 31-го, 58-го, 82-го типов — по 20–30%, 18-го, 33-го, 35-го, 51-го, 52-го типов — по 10–20% [12]. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года — у 9%, в то время как у женщин старшего возраста — у 50% [13].
В мировой практике используются различные классификации ПВИ и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация ПВИ представлена J. Handley и соавт. [14]:
Аногенитальная ВПЧ-инфекция и ассоциированные с ВПЧ заболевания
ВПЧ-инфекция
1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):
2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):
3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).
Заболевания, ассоциированные с ВПЧ
Клинические и субклинические формы:
Кроме этого, в литературе при описании поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, применяют классификацию по Папаниколау — в зависимости от степени изменений в мазках выделяют 5 классов. ВОЗ рекомендует использовать терминологическую систему Бетесда (The Bethesda System — TBS) — норма, ASCUS (Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)), LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)), HSIL (High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)), карцинома. Однако TBS не исключает использование терминов CIN и «дисплазия».
Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III), применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические.
При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [15]. Также в этом вопросе нет единогласия и ввиду возможности регресса данного заболевания. Общеизвестно, что хирургическое лечение может повлечь за собой до 40% осложнений (шеечное кровотечение, стриктуры цервикального канала, экстравазаты и субэпителиальные гематомы, истмико-цервикальную недостаточность, эндометриоз и др.), поэтому однозначность такого подхода при CIN I у женщин, зачастую еще не реализовавших репродуктивный потенциал, подлежит сомнению [16]. Установили, что прогностическими критериями течения CIN I могут служить анамнестические данные (возраст пациенток, возраст начала половой жизни, интервал между возрастом менархе и возрастом начала половой жизни) и данные клинико-лабораторных методов исследования — уровни вирусной нагрузки ВПЧ 16/18, клинико-кольпоскопического и иммуногистохимического индекса p16ink4a [16].
Одним из главных методов, позволяющих снизить заболеваемость РШМ, являются профилактические осмотры с проведением активного скрининга, направленного на выявление патологии шейки матки.
В ходе профилактического осмотра основными диагностическими методиками являются цитологическое исследование, кольпоскопия и определение ВПЧ.
С введения государственных программ ранней диагностики РШМ накоплен большой опыт по цитологическому скринингу, изложенный во множестве публикаций [17]. Одним из критериев оценки эффективности скрининга является изменение структуры патологии шейки матки за счет увеличения количества ранних предраковых состояний эпителия. Анализ литературы показывает, что при хорошо организованном цитологическом скрининге с широким охватом населения эффективность его очень высока и популяция женщин, прошедших обследование, имеет низкий риск развития РШМ. У них в 5 раз снижена вероятность обнаружения рака и в 10 раз — смертность по сравнению с группой необследованных женщин [18]. При этом вероятность пропуска заболевания на его начальном этапе составляет 1–2%, что связывают с недостаточной чувствительностью цитологических исследований [18]. Неправильный забор материала или недостаточная квалификация врача-цитолога могут приводить к большому количеству ложноотрицательных ответов, требующих дополнительных уточняющих методик. Накопленный опыт в нашей стране показал наилучшие результаты обследований в системах ведомственных лечебных учреждений, где охват прикрепленного контингента женщин достигает 100%, что в результате приводит к отсутствию случаев инвазивного РШМ в течение 2–5 лет [17].
Следующим после цитологического исследования важным диагностическим методом профилактического осмотра женщин является кольпоскопия. Среди задач, поставленных Министерством здравоохранения РФ на ближайшие годы, по внедрению стандартов диагностики и лечения в повседневную клиническую практику кольпоскопическое исследование является обязательным для первичных пациенток женских консультаций с ненормальными цитологическими мазками, женщин с патологией шейки матки и любыми заболеваниями влагалища, вульвы, шейки (код кольпоскопии А03.20.001) [17]. Таким образом, кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования женщин, дополняющих цитологическое исследование.
Поскольку основная роль в генезе заболеваний шейки матки принадлежит ВПЧ, то тестирование на этот вирус является также важнейшим инструментом профилактических мероприятий. Особую озабоченность представляют пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с ASCUS. Женщинам, инфицированным ВПЧ, особенно типами высокого онкологического риска, требуется более активная диагностическая и терапевтическая тактика, соблюдение курсов терапии, строгий комплаенс.
При активном выявлении заболеваний шейки матки в ходе профилактических осмотров, а также при их ранней диагностике у женщин, самостоятельно обратившихся к гинекологу, чрезвычайно важным является выделение группы пациенток с минимальными субклиническими формами болезни для своевременного лечения и диспансерного наблюдения в женских консультациях [17]. В этой связи важное значение приобретает необходимость длительного контроля и фармакотерапии, направленной на подавление вируса, а также готовность пациентки следовать рекомендованному лечению.
Ранняя диагностика и принципы лечения начальных проявлений CIN остаются одной из дискутабельных проблем в акушерско-гинекологической практике. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования и желание следовать рекомендациям врача в выборе медикаментозной терапии. Выжидательная тактика при ПВИ часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющегося при дополнительных факторах риска у ряда пациенток [25]. Так, G. Но и соавт. [10] показали, что персистенция ВПЧ более 6 мес встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ.
Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин. Согласно данным литературы после инфицирования ВПЧ CIN II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57%, персистенция — в 32%, прогрессия — 11%, а развитие инвазивного рака — только в 1% случаев. При CIN II регрессия наблюдается в 43%, персистенция — в 35%, прогрессия — в 22%, а развитие инвазивного рака — в 5% случаев. В то же время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия — лишь в 32% [26, 27].
В связи с вышесказанным, другим подходом в тактике ведения пациенток с начальными проявлениями CIN может быть назначение противовирусной терапии и контроль со стороны врача за четким выполнением рекомендаций и схем медикаментозной терапии.
Этиопатогенез минимальных изменений эпителия (легкая дисплазия или атипические изменения неясной причины) связан с ВПЧ, который на этой стадии заболевания еще находится в клетке в эписомальном состоянии и не повреждает ее геном. Следовательно, именно на этом этапе развития системный и местный иммунитет будет играть ведущую роль в прогнозе развития болезни. По данным биопсий шейки матки латентные формы инфекции выявляются у 8,1% женщин, а субклинические у 40–60% [25, 28]. Именно поэтому медикаментозная терапия при начальных формах поражения эпителия должна быть направлена на подавление вируса при соблюдении комплаенса, понимании пациенткой необходимости завершения курса для повышения эффективности лечения.
В своем исследовании R. Richard и B. Barron [29] показали, что среднее время для развития карциномы in situ составляет примерно 5 лет для больных со слабой дисплазией, 3 года — с умеренной и 1 год — с выраженной дисплазией. Это позволило предположить, что 66% всех дисплазий будет прогрессировать до карциномы, но достаточно длительное время, которое необходимо использовать для раннего выявления и лечения. В клинической ситуации, несмотря на то, что имеется достаточный период безопасного времени для динамического наблюдения, многие врачи и пациентки после информирования о диагнозе не хотят длительно наблюдаться даже с начальной патологией эпителия. Женщины хотят быть излеченными сразу, что часто предопределяет активную тактику ведения больных, включая деструкцию активной зоны трансформации и иммуно/противовирусную терапию [29–33].
Таким образом, у пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки, например ASCUS, с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз при цитологическом исследовании) и положительном ВПЧ-тесте и его высоком титре, может оказаться актуальным применение препарата с двойным противовирусным действием — инозин пранобекс (Изопринозин).
Это один из немногих иммунотропных и противовирусных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [34]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 1970-х гг. и зарегистрирован в большинстве стран Европы.
Изопринозин — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Помимо иммунотропного, Изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.
Таким образом, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, Изопринозин прямо и косвенно способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.
Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека: остроконечные кондиломы, ПВИ вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).
При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее 2–3 курса с интервалом 10–14 дней.
Улучшение морфологической картины эпителия вульвы показано в исследовании Sun Kuie Tay [32]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7%.
В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [35].
В работе Т. В. Клинышковой и соавт. [36] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и прекращения выделения ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции при четком контроле за выполнением курса лечения.
В. Н. Прилепская сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [3]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.
Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании И. В. Шевниной (2009 г.) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.
В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [37]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток.
Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [30, 38, 39].
Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.
Сравнительная оценка лечения с применением Изопринозина и без него показала преимущество дополнительной лекарственной терапии вне зависимости от степени онкологического риска. Так, в группе женщин с начальными изменениями эпителия самостоятельное улучшение после санации влагалища достигнуто в 64,9% наблюдений, а при применении Изопринозина в 80,4% случаев [17]. У пациенток с изменениями легкой степени тяжести, выявленными при кольпоскопическом или цитологическом исследованиях, даже в случаях отсутствия самостоятельных улучшений более 3 мес Изопринозин был эффективен почти в 85% наблюдений [17].
Результаты исследования, проведенного в ФГБУ НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова [40, 41], показали, что инозин пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки.
При использовании Изопринозина в режиме монотерапии и в комбинации с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоцированными поражениями низкой степени получена высокая частота регресса CIN I, прекращение выделения ВПЧ, снижение вирусной нагрузки, активация интерферонового ответа в сравнении с традиционными подходами [16]. Через 4 мес у пациенток, принимавших Изопринозин, в 2 раза снизилась частота экспрессии онкобелка Е7 по сравнению с контрольной группой. Кроме этого были отмечены и другие значимые позитивные изменения в отличие от контрольной группы, где имелась лишь тенденция к этому. Выявленные различия позволяют расценивать их как патогенетические предпосылки неполного клинического эффекта и отдаленного рецидивирования заболевания у пациенток контрольной группы. Эффективность лечения в группе пациенток, принимавших Изопринозин, по окончании лечения была в 1,4 раза выше, чем при традиционном лечении.
Заключение
Таким образом, основными профилактическими мероприятиями, направленными на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, могут быть:
Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при применении Изопринозина (в комбинации с деструкцией или в виде монотерапии), благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.
Для достижения этих результатов важным является соблюдение дозировок и продолжительности лечения. Как было указано выше, наиболее опасной с точки зрения прогрессирования дисплазии является персистенция ВПЧ, при которой вирус встраивается в геном эпителиальной клетки. Противовирусное действие при этом должно продолжаться несколько месяцев, чтобы захватить несколько циклов полного обновления эпителия. Именно поэтому для консервативной терапии дисплазий предлагается длительное многокурсовое лечение — два-три 10-дневных курса с интервалом 10–14 дней. Такие курсы, как показали результаты многочисленных исследований, приведенные в данной работе, позволяют достичь высокой эффективности лечения. Чем ниже уровень выполнения пациентками предписаний врача, тем ниже уровень эффективности лечения и выше риск рецидивирования и прогрессирования патологии.
Литература
А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук
Д. В. Логвинова**
*ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
**НПЦДК ДЗМ, Москва